Badanie skuteczności Dronabinolu i BRENDY w leczeniu odstawienia marihuany

1. Kontekst: Konopie indyjskie są najczęściej używanym nielegalnym narkotykiem w Stanach Zjednoczonych. Według szacunków NSDUH z 2004 r. w Stanach Zjednoczonych codziennie lub prawie codziennie pali marihuanę 3,2 miliona osób. W ostatnich raportach oszacowano, że 1,5% populacji USA spełnia kryteria diagnostyczne DSM-IV dotyczące nadużywania lub uzależnienia od konopi indyjskich, przy czym największy wzrost dotyczy młodych czarnych mężczyzn i kobiet oraz młodych mężczyzn pochodzenia latynoskiego (2). Użytkownicy marihuany często popierają niekorzystne psychospołeczne i medyczne skutki używania konopi indyjskich, które obejmują dysforię, utratę kontroli nad używaniem, upośledzenie funkcji poznawczych i napięte relacje społeczne.

U ludzi zespół odstawienia marihuany to konstelacja objawów afektywnych i behawioralnych, które pojawiają się w ciągu 24 do 48 godzin po nagłym zaprzestaniu używania marihuany ze stopniowym powrotem do wartości wyjściowych po 1-2 tygodniach. Niedawny przegląd literatury na temat odstawienia konopi indyjskich zidentyfikował spójne doniesienia o niepokoju, drażliwości, dyskomforcie fizycznym, bezsenności i tłumieniu apetytu, które były związane z nagłym zaprzestaniem używania konopi indyjskich u osób intensywnie używających w kontrolowanych badaniach szpitalnych i ambulatoryjnych.

Agonista dronabinol (Marinol) okazał się obiecujący w zapobieganiu odstawieniu konopi indyjskich w badaniach laboratoryjnych na ludziach, a zgłaszane przez niego złagodzenie lęku, nieszczęścia, bezsenności, głodu narkotykowego i tłumienia apetytu po nagłym zaprzestaniu używania konopi indyjskich stanowi uzasadnienie dla jego stosowania jako środka zapobiegającego odstawienie konopi indyjskich w populacji pacjentów ambulatoryjnych poszukujących leczenia(9). Dronabinol był również stosowany jako krótkotrwałe leczenie „podtrzymujące” w badaniu dotyczącym samodzielnego podawania konopi u ludzi. Obecnie dronabinol jest wskazany w leczeniu anoreksji związanej z AIDS i nudności związanych z chemioterapią raka. Dlatego dwoma głównymi celami naszej propozycji są zapoznanie się z odstawieniem konopi indyjskich w warunkach naturalistycznego leczenia ambulatoryjnego oraz porównanie terapii agonistycznej z placebo w celu złagodzenia odstawienia konopi indyjskich i poprawy wyników leczenia.

Ogólny wzór niskich wskaźników całkowitej abstynencji i braku znaczących różnic między leczeniem psychoterapią o wysokiej intensywności a leczeniem o niskiej intensywności i terapią opartą na kuponach utrzymuje się we wszystkich badaniach leczenia psychospołecznego. Zgodnie z wcześniejszymi dowodami potwierdzającymi względną skuteczność krótkich interwencji w przypadku uzależnienia od konopi indyjskich, obecna propozycja zastosuje dobrze ugruntowaną krótką medykalizowaną psychoterapię znaną jako B.R.E.N.D.A. do leczenia uzależnienia od konopi indyjskich.

Do tej pory badania oceniające pacjentów z konopiami indyjskimi koncentrowały się głównie na identyfikacji neurotoksycznych skutków narkotyków, takich jak zaburzenia uczenia się, pamięci, uwagi i funkcji wykonawczych. Proponujemy dokładniejsze zbadanie zachowań mających znaczenie dla podatności na uzależnienia i nawrotów. Takie zachowania obejmują między innymi słabe hamowanie, podejmowanie wysokiego ryzyka, pozytywne nastawienie afektywne w stosunku do bodźców lekowych, słabą regulację afektu i słabe podejmowanie decyzji. Planujemy wykorzystać wystandaryzowane zadania i kwestionariusze, aby obiektywnie scharakteryzować wymiary tych zachowań związanych z uzależnieniem u pacjentów z konopiami indyjskimi oraz zbadać wpływ odstawienia konopi indyjskich i leczenia dronabinolem na te miary behawioralne. Skorelujemy również różnice w mózgu (strukturalne i funkcjonalne) z pomiarami behawioralnymi u pacjentów uzależnionych od konopi indyjskich przed i po leczeniu dronabinolem w porównaniu z placebo.

Poszukiwania skutecznego leczenia zaburzeń uzależnieniowych są ograniczone przez naszą niepełną wiedzę na temat substratów mózgowych krytycznych dla uzależnienia i powrotu do zdrowia. Niedawne zastosowanie PET i fMRI umożliwiło naukowcom zbadanie powiązań między aktywnością mózgu a podatnością na uzależnienie i nawrót. W przypadku użytkowników marihuany zastosowano techniki PET i fMRI do badania regionalnych objętości mózgu, przepływu krwi i metabolizmu. Jednak zrozumienie głodu wywołanego sygnałem jest bardziej istotne w leczeniu i zapobieganiu nawrotom uzależnienia od konopi indyjskich, ponieważ użytkownicy konopi indyjskich mają wysoki wskaźnik nawrotów w porównaniu z tymi, które stwierdzono w przypadku innych narkotyków. W przypadku uzależnienia sygnały, które były konsekwentnie kojarzone z nagrodą za narkotyki, mogą wywołać głód narkotyku. Z klinicznego punktu widzenia głód narkotyku jest w wielu przypadkach wystarczająco silny, aby wywołać nawrót pomimo znacznego wysiłku ze strony pacjenta w celu utrzymania abstynencji i pomimo znaczących negatywnych konsekwencji. Chociaż techniki PET i fMRI były z powodzeniem stosowane do badania głodu wywołanego sygnałem w innych narkotykach (np. kokainy) prowadzące do lepszego zrozumienia mechanizmu nawrotu (aktywacja limbiczna w odpowiedzi na bodźce narkotykowe), techniki te nie były stosowane u pacjentów z konopiami indyjskimi. Kilka wstępnych badań wykorzystało samoopis pacjentów, aby zademonstrować głód wywołany sygnałem u pacjentów z konopiami indyjskimi. Proponujemy wykorzystanie środków fizjologicznych i funkcjonalnego neuroobrazowania, aby obiektywnie zademonstrować głód wywołany sygnałem u osób uzależnionych od konopi indyjskich i zidentyfikować substraty mózgowe, które pośredniczą w tym głodzie. Podobnie dronabinol zmniejszył zgłaszany przez samych siebie głód narkotykowy w jednym z niedawnych badań laboratoryjnych na ludziach. Proponujemy zbadanie, czy dronabinol zmieni parametry fizjologiczne i aktywację mózgu w odpowiedzi na bodźce lekowe.

2. Cele studiów:

1. Ocena zespołu odstawienia marihuany w naturalistycznych warunkach ambulatoryjnych jako jednej z możliwych przyczyn niskich wskaźników całkowitej abstynencji obserwowanych w naszym badaniu i we wszystkich innych badaniach klinicznych dotyczących uzależnienia od konopi u dorosłych.

   1. Hipoteza pierwotna: Subiektywne oceny odstawienia konopi indyjskich można wiarygodnie ocenić w warunkach leczenia ambulatoryjnego.
   2. Hipoteza drugorzędna: Osoby z wysokimi subiektywnymi ocenami odstawienia konopi będą miały niższe wskaźniki abstynencji niezależnie od grupy leczenia (dronabinol vs. placebo).

2. Aby określić wykonalność i skuteczność trzytygodniowego badania leku będącego agonistą kannabinoidów w warunkach podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo w leczeniu odstawienia konopi indyjskich.

   1. Hipoteza pierwotna: Dronabinol może być bezpiecznie stosowany w dawce 10 mg qid (cztery razy dziennie) jako leczenie ambulatoryjne przy odstawieniu konopi indyjskich
   2. Hipoteza wtórna: Dronabinol będzie działał lepiej niż placebo w łagodzeniu objawów odstawienia konopi indyjskich.

3. Aby określić wykonalność i skuteczność zapewnienia krótkiej psychoterapii (BRENDA) pacjentom poszukującym leczenia uzależnienia od konopi indyjskich.

   1. Hipoteza podstawowa: Sześć sesji terapii BRENDA można zastosować w leczeniu uzależnienia od konopi indyjskich.
   2. Hipoteza wtórna: Sześć sesji terapii BRENDA uzależnienia od konopi to odpowiednia „dawka” terapii indywidualnej dla osób zmotywowanych do zaprzestania palenia marihuany.

4. Aby scharakteryzować aspekty neurokognitywne (np. uwagę, pamięć roboczą, impulsywność, podejmowanie decyzji, podejmowanie ryzyka, uprzedzenia afektywne/preferencje narkotykowe, wrażliwość na nagrody i kary, regulację afektu) uzależnienia od konopi indyjskich, odstawienia konopi indyjskich i efektów dronabinolu za pomocą zestawu zadań, kwestionariuszy i wywiadów.

   1. Hipoteza pierwotna: Słabe wyniki w zadaniach neurokognitywnych i kwestionariuszach będą skorelowane z czasem trwania i ilością używania konopi indyjskich.
   2. Hipoteza drugorzędna: Odstawienie marihuany będzie skorelowane z upośledzoną wydajnością w zadaniach i kwestionariuszach neurokognitywnych. Leczenie dronabinolem zmniejszy to upośledzenie w zadaniach związanych z regulacją afektu i uprzedzeniami afektywnymi/preferencjami leków w porównaniu z placebo.

5. Aby obiektywnie zademonstrować głód wywołany sygnałem u pacjentów uzależnionych od konopi indyjskich i określić, czy podstawowe pomiary podatności mózgu naszych pacjentów na konopie indyjskie (struktury i funkcji, np.

   1. Hipoteza pierwotna: głód wywołany sygnałem będzie dodatnio skorelowany ze zmianami parametrów fizjologicznych i zwiększoną aktywacją ciała migdałowatego oraz ujemnie skorelowany z aktywacją przedczołową u pacjentów uzależnionych od konopi indyjskich podczas odstawiania marihuany, a leczenie dronabinolem zmniejszy intensywność wywołanych sygnałem zmian fizjologicznych i aktywacji mózgu w porównaniu z placebo.
   2. Hipotezy wtórne: Pomiary istoty szarej kory przedczołowej i perfuzji spoczynkowej w korze przedczołowej, korze zakrętu obręczy i ciele migdałowatym będą dodatnio skorelowane z wynikami zadań i kwestionariuszy neurokognitywnych, jak również z wynikami leczenia.

3. Lokalizacja: Jest to badanie pojedynczego miejsca. Cała rekrutacja pacjentów i gromadzenie danych będą odbywać się w Centrum Badań nad Leczeniem na Uniwersytecie Pensylwanii, 3900 Chestnut Street, Filadelfia, PA 19104, z wyjątkiem badań neuroobrazowych, które będą miały miejsce w HUP6 fMRI w podziemiach Szpitala Uniwersytetu im. Pennsylvania, 34th i Spruce Streets, Filadelfia, PA 19104.

PROJEKT BADANIA

4. Projekt i metodologia badania: Jest to badanie fazy 2 z podwójnie ślepą próbą kontrolowaną placebo. Zrekrutujemy 60 osób uzależnionych od konopi indyjskich i będziemy ich leczyć kombinacją dronabinolu 10 mg QID (cztery razy dziennie) i BRENDA lub placebo 4 razy dziennie (cztery razy dziennie) i BRENDA, aby zmniejszyć spożycie marihuany. Uczestnikami będzie 60 mężczyzn i kobiet z aktualną diagnozą DSM-IV uzależnienia od konopi indyjskich. Wszyscy pacjenci otrzymają sześć sesji BRENDA na wizytach 1, 3, 6, 9, 11 i 12. Czas trwania badania dla każdego pacjenta będzie wynosił jeden tydzień dla badań przesiewowych i podstawowych samoopisów oraz pomiarów baterii neurokognitywnych. Pacjenci, którzy się zakwalifikują, otrzymają możliwość udziału w części badania fMRI z wyjściowym fMRI uzyskanym w pierwszym tygodniu przed rozpoczęciem przyjmowania leków i drugim fMRI uzyskanym w drugim tygodniu przyjmowania leków. Następnie następuje 3 tygodnie leczenia, a po zakończeniu leczenia trzy dodatkowe wizyty tygodniowe (dwie u BRENDY i jedna w celu oceny końcowej).

5. Czas trwania: Każdy uczestnik weźmie udział w 7-tygodniowym badaniu klinicznym z następującym harmonogramem wizyt: WIZYTY STUDYJNE

Tydzień 1 (miara wyjściowa):

Tydzień 2 - 4 (leczenie lekami):

Tygodnie 5-6 (wymywanie leków)

Tydzień 7 (wizyta końcowa):

Przewidujemy, że będziemy potrzebować dwóch lat na zebranie danych od 60 osób i jednego roku na analizę danych. Tak więc proponowane badanie zostanie zakończone za około trzy lata.

WYBÓR PRZEDMIOTÓW I WYCOFANIE