Kemoterapia ja säteily haimaleikkauksen jälkeen

Haimasyövän adjuvanttihoito on pysynyt haasteena kaikkien tieteenalojen onkologian asiantuntijoille siitä lähtien, kun Whipple kehitti ensimmäisen haima-duodenektomian vuonna 1935 (Whipple, Ann Surg, 1935). Erilaiset vaiheen II kokemukset, joissa käytettiin sädehoitoa ja 5FU-pohjaista kemoterapiaa haimasyövän parantavan leikkauksen jälkeen, ovat johdonmukaisesti tuottaneet pettymyksen eloonjäämistuloksia: 18–24 kuukauden mediaanieloonjääminen, 40–50 % 2 vuoden eloonjäämisaste ja 10–20 %. 5 vuoden eloonjääminen (Evans, DeVita, et ai. Cancer Principles and Practices of Oncology, 1997). Itse asiassa, onko haimasyövän haima-duodenektomian jälkeisestä adjuvanttihoidosta hyötyä potilaille, on edelleen kiistanalainen kysymys. GITSG:n tekemä maamerkkitutkimus haimasyöpäpotilailla osoitti eloonjäämisedun potilailla, jotka saivat leikkauksen jälkeistä sädehoitoa ja 5FU:ta verrattuna potilaisiin, jotka saivat vain haima-duodenektomia (2 vuoden eloonjäämisaika 43 % vs. 18 %, p = 0,03). Tämän seurauksena tästä tutkimuksesta tuli joillekin hoidon standardi potilaille, joilla oli resektoitu haimasyöpä Yhdysvalloissa (GITSG, Cancer 1987). Tätä tutkimusta on kuitenkin perustellusti kritisoitu useista eri näkökulmista vuosien varrella; Lisäksi EROTC:n ja ESPAC:n viimeaikaiset kokemukset eivät ole pystyneet toistamaan GITSG-tuloksia (Klinkenbijl, Ann Surg 1999, Neoptolemos, Proc ASCO 2000). Näiden kahden tutkimuksen tulokset ovat kuitenkin saaneet myös merkittävää kritiikkiä. EORTC-tiedot ovat alivoimaisia, eikä tutkimuksessa onnistuttu käyttämään säteilyn jälkeistä kemoterapiaa parhaalla mahdollisella tavalla. ESPAC-tietoja on arvosteltu tilastollisesti virheellisinä kokeessa desig10/14/02n ja analyysissä. Siten haimasyövän haima-duodenektomian jälkeisen adjuvanttihoidon optimointi on edelleen keskustelunaihe, ja se asettaa onkologian asiantuntijoille 2000-luvun alussa olennaisesti saman haasteen kuin viimeiset 60 vuotta.

Näiden ongelmien vuoksi Virginia Mason Clinicin tutkijat aloittivat vuonna 1995 vaiheen II tutkimuksen, jossa käytettiin sisplatiinia ja alfa-interferonia yhdessä 5FU:n ja sädehoidon kanssa haiman adenokarsinooman haima-duodenektomian jälkeen. Tämän protokollan logiikka oli seuraava:

1. Leikkauksen ja adjuvanttisädehoidon jälkeinen uusiutuminen leikatun haimasyövän protokollissa siihen mennessä oli yhdistetty sekä paikallisen että systeemisen uusiutumisen korkeaan ilmaantuvuuteen; Siksi hoidon tulee keskittyä uusiutumisen parantamiseen molemmilla alueilla.
2. Mikään kemoterapia-ohjelma (vuodesta 1995), joko yksittäisen aineen tai usean lääkkeen kanssa, ei ollut osoittanut merkittävästi erilaista vasteprosenttia kuin yksittäinen 5FU (tyypillisesti noin 10 %).
3. Terapeuttisen edistyksen haimasyövän adjuvanttihoidossa on siksi keskityttävä systeemisiin aineisiin, joilla on potentiaalia synergisoida sädehoidon kasvaimia tappava vaikutus ja/tai toisiinsa.
4. Sisplatiinilla ja alfa-interferonilla, kuten 5FU:lla, on säteilyä herkistävää aktiivisuutta kokeellisissa kasvainjärjestelmissä, ja näin ollen niitä voitaisiin mahdollisesti lisätä 5FU:han "yhdistelmä" radioherkistävän aineen luomiseksi, joka on analoginen tapaan, jolla kemoterapia-aineita yhdistetään systeemisen vaikutuksen saavuttamiseksi.
5. Näillä kemoterapeuttisilla aineilla on myös suora synergistinen syövänvastainen aktiivisuus suhteessa toisiinsa kokeellisissa kasvainjärjestelmissä.
6. Näillä aineilla on myös suuressa määrin ei-päällekkäisiä toksisuuksia, ja ne voidaan toimittaa avohoitona.

Yllä olevaa logiikkaa käyttäen kehitettiin uusi vaiheen II protokolla (sädehoidolla) haimasyövän adjuvanttihoitoon. Protokolla rakennettiin seuraavasti:

• XRT 5000cGy/200cGy fraktiot päivittäin M-F vk 1-5
• CDDP 30 mg/m2 d 1 vk 1-5
• IFN-A 3 000 000 U neliömetriä 1-5 vk 1 alkaen
• 5FU 200 mg/m2 vkoa 1-5 alkaen d 1; toistuvat viikkoja 10-15 ja viikkoja 18-23 (2 6 vk kemoterapiakurssia kemoterapiahoidon jälkeen).

Potilaita hoidettiin yleensä 8 viikon kuluessa haima-duodenektomian jälkeen (yleensä pylorus-säilöntätoimenpiteenä ilman imusolmukkeiden laajennettua dissektiota), ja joukossa oli potilaita, joilla oli pään, vartalon ja haiman hännän adenokarsinooma. Muita periampullaarisia syöpiä ei otettu mukaan tähän tutkimukseen.

Virginia Masonin vaiheen II koe on julkaistu useissa muodoissa, sekä abstraktina (Picozzi, Proc ASCO 1999, 2000) että käsikirjoituksena (Nukui, Am J Surg 2000). Tähän mennessä Virginia Masonissa on hoidettu tällä menetelmällä 38 potilasta. Potilaiden keski-ikä on 64 vuotta. 33 potilaalla oli haiman pään syöpää, 5 potilaalla kehon ja/tai hännän syöpää. Huomionarvoista tässä sarjassa on erityisen suuri haitallisten sairauden ennustetekijöiden, kuten solmukkeiden osallistuminen (79 %) ja ei-kirurginen marginaalipositiivisuus (32 %), esiintyvyys. Käyttämällä Johns Hopkinsissa kehitettyä sairauden uusiutumisen ennustemallia, joka sisälsi edellä mainitut tekijät sekä kasvaimen tyypin (haiman pää vs. muut periampullaariset syövät), kasvaimen koon, kasvaimen erilaistumisen ja arvioitua verenhukkaa leikkauksessa, 37/38 potilaalla (97 %) arvioitiin on suuri riski taudin uusiutumiselle.

Tämän helmikuussa 2001 päivitetyn kokeen tulokset sisältävät seuraavat tärkeät tulokset:

• Kaikki potilaat (38/38), joita on hoidettu tähän mennessä, ovat saaneet päätökseen hoidon kemosäteilyvaiheen (viikot 1-5); 35/38 potilasta suoritti koko hoitojakson.
• Noin 90 % suunnitellusta kemoterapiasta toimitettiin; lähes kaikki suunniteltu sädehoito toimitettiin.
• Toksisuus on liittynyt lähes kokonaan maha-suolikanavaan (anoreksia/dehydraatio, mukosiitti, pahoinvointi/oksentelu, ripuli).
• Edellä mainitun toksisuuden seurauksena suurin osa potilaista tarvitsi hoidon viivästyksiä kemosäteilyhoidon aikana ja noin 30 % (13/38) sairaalahoitoa. Hoitoon liittyviä kuolemantapauksia ei kuitenkaan ole ollut, ja kaikki potilaat ovat palanneet täyteen toimintatilaan.
• Mediaaniseuranta on tällä hetkellä yli 2 vuotta; 21/38 potilasta on seurattu yli 2 vuotta. 28/38 (74 %) potilaasta pysyy hengissä ja 25/38 (67 %) potilasta pysyy hengissä ja taudinaiheuttamattomina.
• Tällä hetkellä tämän potilasryhmän eloonjäämisajan mediaani on yli 45 kuukautta (45,8 kuukautta, 95 %:n luottamusrajat 36-55 kuukautta); vakuutusmatemaattiset 2 vuoden ja 5 vuoden jälkeenjääneet ovat 65 prosenttia ja 60 prosenttia. 13/21 potilasta, joita seurattiin yli kaksi vuotta, on elossa tähän aikaan (mukaan lukien 3 potilasta, jotka ovat elossa yli 5 vuotta alkuperäisestä diagnoosista). Jos otetaan huomioon vain 33 potilasta, joilla oli haiman pään adenokarsinooma tässä faasin II tutkimuksessa, keskimääräinen selviytymisaika nousee 49 kuukauteen (95 %:n luottamusrajat 39-59 kuukautta). Vakuutusmatemaattiset 2 vuoden ja 5 vuoden eloonjääneet ovat 73 % ja 68 %.
• Kaikki uusiutumiset ovat tapahtuneet 5-22 kuukauden kuluttua diagnoosin tekemisestä (ei yhtään myöhemmin).
• Tähän mennessä havaittu toistumiskuvio on seuraava; 2 potilaalla paikallinen uusiutuminen, 7 potilaalla systeeminen ja 4 potilaalla sekä paikallinen että systeeminen uusiutuminen. Paikallinen kontrolliprosentti on siis ollut noin 85 % (32/38 potilasta) ja systeeminen kontrolliaste noin 70 % (27/38 potilasta).

Tarkemmat tiedot kaikista 38 potilaasta, joilla on haiman adenokarsinooma, joita on tähän mennessä hoidettu tällä menetelmällä Virginia Masonissa, on esitetty kuvassa 1.

Nämä tiedot esitettiin ACOSOG:n haimasyöpäkomitealle joulukuussa 2000. Kokouksen osanottajat suostuivat kehittämään tätä protokollaa edelleen, koska hoitotulokset on nähty verrattuna aiemmin mainittuihin historiallisiin ennakkotapauksiin. Näitä tuloksia pidettiin erityisen suotuisina, kun otetaan huomioon tutkitun potilasjoukon korkea riski. Pöytäkirja sai kuitenkin myös seuraavan kritiikin kokouksen osallistujilta, mukaan lukien NCI:n arvioijat. Ensinnäkin protokolla oli toistaiseksi tutkittu vain yhdessä laitoksessa. Toiseksi hoito-ohjelman toksisuus nähtiin varsin merkittävänä, erityisesti kemosäteilyhoidon aikana, jolloin 30 % potilaista joutui sairaalaan. Lopuksi kemoterapian kemoterapian jälkeinen vaihe (vain infuusiona oleva 5FU) nähtiin mahdollisesti alioptimaalisena, koska useat kemoterapia-ohjelmatyypit, mukaan lukien molemmat yhdistelmähoito-ohjelmat, joissa käytetään infuusiota 5FU:ta (ref) ja gemsitabiinia (ref), ovat tuottaneet parempia vasteprosentteja vaiheessa II. 5FU:lla havaittuun. Yllä olevan dialogin tuloksena ACOSOG:n haimasyöpäkomitea päätti kehittää Virginia Mason -protokollaan perustuvan monialaisen vaiheen II tutkimuksen, joka sisälsi yllä olevat kommentit. Katsottiin myös, että tämän ponnistelun ei pitäisi olla ristiriidassa komitean suunnitteleman vaiheen III protokollan kanssa, jossa verrataan UCLA:ssa kehitettyä usean aineen 5FU-pohjaista hoito-ohjelmaa sädehoitoon GITSG:n käyttämän yhden aineen 5FU-lähestymistapaan.

Edellä mainittujen protokollaan liittyvien huolenaiheiden ratkaisemiseksi alkuperäiseen Virginia Mason -pöytäkirjaan ehdotetaan seuraavia muutoksia:

Kemosäteilyn aiheuttamaa toksisuutta käsitellään kolmella tavalla. Ensinnäkin sädehoitoa toimitetaan suppeammille aloille, varsinkin kun otetaan huomioon, että systeeminen uusiutuminen on vallitseva terapeuttisissa tuloksissa tähän mennessä. Toiseksi säteilyn aikana annettavien kemoterapia-aineiden (sisplatiini, 5FU, alfa-interferoni) annosintensiteettiä pienennetään hieman. Tämä tehdään muistaen, että suurin osa potilaista (noin 70 %) tarvitsi tauon hoidossa tämän hoitovaiheen aikana. Lopuksi muiden tämän protokollan uusien tarjoajien auttamiseksi on kehitetty tukihoitoreitti, joka auttaa välttämään hoitoon liittyvää toksisuutta (esim. pahoinvointi, gastriitti, hyperglykemia) hoidon aikana.