Chemotherapie en bestraling na pancreaschirurgie

De adjuvante therapie van alvleesklierkanker is een uitdaging gebleven voor oncologiespecialisten uit alle disciplines sinds de eerste ontwikkeling van de pancreaticoduodenectomie door Whipple in 1935 (Whipple, Ann Surg, 1935). Een verscheidenheid aan fase II-ervaringen met bestralingstherapie en op 5FU gebaseerde chemotherapie na curatieve chirurgie voor pancreaskanker hebben consistent de teleurstellende overlevingsresultaten opgeleverd van 18-24 maanden mediane overleving, 40% -50% 2-jaarsoverleving en 10% -20% Overleving na 5 jaar (Evans, in DeVita, et.al Cancer Principles and Practices of Oncology, 1997). Of een adjuvante therapie na pancreaticoduodenectomie voor alvleesklierkanker gunstig is voor patiënten, blijft inderdaad een gedebatteerde vraag. De baanbrekende studie uitgevoerd door de GITSG bij patiënten met alvleesklierkanker liet een overlevingsvoordeel zien voor patiënten die postoperatieve radiotherapie en 5FU kregen in vergelijking met patiënten die alleen een pancreaticoduodenectomie ondergingen (2-jaarsoverleving 43% vs. 18%, p=0,03). Als gevolg hiervan werd dit onderzoek in de VS tot op zekere hoogte de standaardbehandeling voor patiënten met gereseceerde alvleesklierkanker (GITSG, Cancer 1987). Deze studie is echter door de jaren heen terecht vanuit verschillende perspectieven bekritiseerd; bovendien hebben recente ervaringen van de EROTC en ESPAC de GITSG-resultaten niet kunnen reproduceren (Klinkenbijl, Ann Surg 1999, Neoptolemos, Proc ASCO 2000). De resultaten van deze twee onderzoeken hebben echter ook aanzienlijke kritiek gekregen. De EORTC-gegevens zijn ondermaats en de studie slaagde er niet in optimaal gebruik te maken van chemotherapie na bestraling. De ESPAC-gegevens zijn bekritiseerd als zijnde statistisch ongeldig door proefopzet10/14/02n en analyse. De optimalisatie van adjuvante therapie na pancreaticoduodenectomie voor alvleesklierkanker blijft dus een onderwerp van discussie en vormt in wezen dezelfde uitdaging voor oncologiespecialisten aan het begin van de 21e eeuw als de afgelopen zestig jaar.

Geconfronteerd met deze problemen begonnen onderzoekers van de Virginia Mason Clinic in 1995 een fase II-onderzoek met cisplatine en alfa-interferon in combinatie met 5FU en bestralingstherapie na pancreaticoduodenectomie voor pancreasadenocarcinoom. De logica achter dit protocol was als volgt:

1. Recidief na chirurgie en adjuvante chemoradiatie in protocollen voor gereseceerde pancreaskanker tot op dat moment werden in verband gebracht met een hoge incidentie van zowel lokaal als systemisch recidief; de behandeling moet dus gericht zijn op verbetering van de terugvalpercentages op beide gebieden.
2. Geen enkele chemotherapieregime (vanaf 1995), hetzij enkelvoudig middel of multi-agent, vertoonde responspercentages die duidelijk verschilden van die gezien met enkelvoudig middel 5FU (meestal in de orde van grootte van 10%)
3. Therapeutische vooruitgang in de adjuvante therapie van alvleesklierkanker moet daarom gericht zijn op systemische middelen die het potentieel hebben om de tumordodende activiteit van bestralingstherapie en/of elkaar te synergiseren.
4. Cisplatine en alfa-interferon hebben, net als 5FU, radiosensibiliserende activiteit in experimentele tumorsystemen en zouden dus mogelijk aan 5FU kunnen worden toegevoegd om een ​​"combinatie" radiosensibiliserend middel te creëren, analoog aan de manier waarop chemotherapiemiddelen worden gecombineerd voor een systemisch effect.
5. Deze chemotherapeutica hebben ook directe synergetische antikankeractiviteit ten opzichte van elkaar in experimentele tumorsystemen.
6. Deze middelen hebben ook grotendeels niet-overlappende toxiciteiten en kunnen poliklinisch worden toegediend.

Met behulp van de bovenstaande logica werd een nieuw fase II-protocol (met bestralingstherapie) voor de adjuvante therapie van pancreaskanker ontwikkeld. Het protocol is als volgt opgebouwd:

• Fracties XRT 5000cGy/200cGy dagelijks gegeven M-V wk 1-5
• CDDP 30 mg/m2 d 1 wkn 1-5
• IFN-A 3.000.000E sq qod wk 1-5 begin d 1
• 5FU 200mg/m2 wk 1-5 begin d 1; herhaald wk 10-15 en wk 18-23 (2 chemokuren van 6 weken na chemoradiatie).

Patiënten werden over het algemeen binnen 8 weken na pancreaticoduodenectomie behandeld (over het algemeen uitgevoerd als een pylorussparende procedure zonder uitgebreide lymfeklierdissectie) en omvatten patiënten met adenocarcinomen van de kop, het lichaam en de staart van de alvleesklier. Andere periampullaire kankers werden niet opgenomen in deze studie.

De fase II-studie van Virginia Mason is in verschillende vormen gepubliceerd, zowel abstract (Picozzi, Proc ASCO 1999, 2000) als manuscript (Nukui, Am J Surg 2000). Tot op heden zijn 38 patiënten met deze methode in Virginia Mason behandeld. De gemiddelde leeftijd van de patiënt is 64 jaar. Drieëndertig patiënten hadden kanker van de pancreaskop, 5 patiënten hadden kanker van het lichaam en/of de staart. Opmerkelijk in deze serie is een bijzonder hoge incidentie van de ongunstige ziekteprognostische factoren voor recidief, zoals knooppuntbetrokkenheid (79%) en niet-chirurgische margepositiviteit (32%). Met behulp van een prognostisch model voor terugkeer van de ziekte, ontwikkeld door Johns Hopkins, waarin de bovenstaande factoren zijn verwerkt plus het tumortype (pancreaskop versus andere periampullaire kankers), tumorgrootte, tumordifferentiatie en geschat bloedverlies tijdens de operatie, werden 37/38 patiënten (97%) beoordeeld als een hoog risico lopen op terugkeer van de ziekte.

De resultaten van deze proef, bijgewerkt vanaf februari 2001, omvatten de volgende belangrijke resultaten:

• Alle tot nu toe behandelde patiënten (38/38) hebben de chemoradiatiefase van de behandeling voltooid (wkn 1-5); 35/38 patiënten voltooiden de volledige behandelingskuur.
• Ongeveer 90% van de geplande chemotherapie werd afgeleverd; vrijwel alle geplande bestralingstherapie werd afgeleverd.
• Toxiciteit is bijna volledig GI-gerelateerd (anorexia/dehydratie, mucositis, misselijkheid/braken, diarree).
• Als gevolg van de bovengenoemde toxiciteit moest de behandeling bij de meerderheid van de patiënten worden uitgesteld tijdens chemoradiatie en ongeveer 30% (13/38) moest in het ziekenhuis worden opgenomen. Er zijn echter geen aan de behandeling gerelateerde dodelijke slachtoffers gevallen en alle patiënten hebben hun volledige functionele status teruggekregen.
• De mediane follow-up is momenteel langer dan 2 jaar; 21/38 patiënten werden langer dan 2 jaar gevolgd. 28/38 (74%) patiënten blijven in leven en 25/38 (67%) patiënten blijven in leven en ziektevrij.
• Op dit moment is de mediane overleving van dit patiëntencohort meer dan 45 maanden (45,8 maanden, 95% betrouwbaarheidsgrenzen 36-55 maanden); de actuariële nabestaanden na 2 jaar en na 5 jaar zijn respectievelijk 65 % en 60 %. 13/21 patiënten die meer dan twee jaar werden gevolgd, blijven op dit moment in leven (waaronder 3 patiënten die meer dan 5 jaar na de eerste diagnose in leven zijn). Als alleen de 33 patiënten met adenocarcinomen van de pancreaskop in deze fase II-studie worden beschouwd, stijgt de mediane overlevingsduur tot 49 maanden (95% betrouwbaarheidslimieten 39-59 maanden). De actuariële overlevingskansen van 2 jaar en 5 jaar zijn respectievelijk 73% en 68%.
• Alle recidieven hebben plaatsgevonden tussen 5 en 22 maanden vanaf het moment van diagnose (geen later).
• Het tot nu toe waargenomen herhalingspatroon is als volgt; 2 patiënten lokaal recidief, 7 patiënten systemisch en 4 patiënten zowel lokaal als systemisch recidief. Het lokale controlepercentage is dus ongeveer 85% (32/38 patiënten) en het systemische controlepercentage ongeveer 70% (27/38 patiënten).

Meer gedetailleerde gegevens over alle 38 patiënten met adenocarcinomen van de alvleesklier die tot nu toe met dit protocol bij Virginia Mason zijn behandeld, worden weergegeven in figuur 1.

Deze gegevens werden in december 2000 gepresenteerd aan de Pancreaskankercommissie van de ACOSOG. De deelnemers aan de vergadering stemden in met de verdere ontwikkeling van dit protocol gezien de behandelingsresultaten in vergelijking met de eerder aangehaalde historische precedenten. Deze uitkomsten werden als bijzonder gunstig beschouwd gezien het risicovolle karakter van de bestudeerde patiëntenpopulatie. Het protocol kreeg echter ook de volgende kritiek van deelnemers aan de vergadering, waaronder NCI-recensenten. Ten eerste was het protocol tot nu toe slechts bij één instelling onderzocht. Ten tweede werd de toxiciteit van het regime als behoorlijk significant beschouwd, vooral tijdens chemoradiatie, toen 30% van de patiënten in het ziekenhuis werd opgenomen. Ten slotte werd de post-chemoradiatiefase van chemotherapie (alleen 5FU via infusie) gezien als potentieel suboptimaal, aangezien verschillende soorten chemotherapieregimes, waaronder beide combinatieregimes met 5FU via infuus (ref) en gemcitabine (ref) superieure responspercentages hebben opgeleverd in fase II proeven tot die gezien met single agent 5FU. Als resultaat van de bovenstaande dialoog werd door de ACOSOG-pancreaskankercommissie besloten om een ​​multi-institutionele fase II-studie te ontwikkelen op basis van het Virginia Mason-protocol waarin de bovenstaande opmerkingen zouden worden verwerkt. Men was ook van mening dat deze inspanning niet in strijd zou moeten zijn met een fase III-protocol dat door de commissie wordt gepland en waarin een multi-agent 5FU-gebaseerd regime, ontwikkeld aan de UCLA, wordt vergeleken met bestralingstherapie met de single agent 5FU-benadering die door de GITSG wordt gebruikt.

Om de bovengenoemde problemen met betrekking tot het protocol aan te pakken, worden de volgende wijzigingen in het originele Virginia Mason-protocol voorgesteld:

Het probleem van toxiciteit tijdens chemoradiatie wordt op drie manieren aangepakt. Ten eerste zal bestralingstherapie worden toegediend aan meer beperkte gebieden, vooral gezien het overwicht van systemische recidief in de therapeutische resultaten tot nu toe. Ten tweede zal de dosisintensiteit van de chemotherapiemiddelen (cisplatine, 5FU, alfa-interferon) die tijdens de bestraling worden gegeven enigszins worden verlaagd. Dit wordt gedaan door te onthouden dat de meerderheid van de patiënten (ongeveer 70%) tijdens deze fase van de therapie een onderbreking van de behandeling nodig had. Ten slotte is er, om andere verstrekkers te helpen die nieuw zijn in dit protocol, een ondersteunend zorgtraject ontwikkeld om te helpen bij het vermijden van behandelingsgerelateerde toxiciteit (bijv. misselijkheid, gastritis, hyperglykemie) tijdens de behandeling.