Tutkimus, jossa arvioidaan kahden PF-0254920-annoksen turvallisuutta, siedettävyyttä ja aivojen toimintaa potilailla, joilla on varhainen Huntingtonin tauti

Kokeellinen: 20 mg käsivarsien kohortti A

Lääke: PF-02545920

• Annosta titrataan joka toinen päivä 5 mg:n lisäyksin: 5 mg päivinä 1–2, 10 mg päivinä 3–4, 15 mg päivinä 5–6, ja se saavuttaa 20 mg:n päivinä 7–28.
• Suullisesti n. Q12H (vaihteluväli 10-14 tuntia), annetaan vähintään tuntia ennen ateriaa tai kaksi tuntia aterian jälkeen.
• Hoito 28 päivää.

Lääke: PF-02545920

• 5mg annos
• Suullisesti n. Q12H (vaihteluväli 10-14 tuntia), annetaan vähintään tuntia ennen ateriaa tai kaksi tuntia aterian jälkeen.
• Annostus 28 päivää.

Placebo Comparator: Placebo-käsikohortti A

Lääke: Plasebo

- Suullisesti n. Q12H (vaihteluväli 10-14 tuntia), annetaan vähintään tuntia ennen ateriaa tai kaksi tuntia aterian jälkeen.

Annostus 28 päivää.

Lääke: Plasebo

• Suullisesti n. Q12H (vaihteluväli 10-14 tuntia), annetaan vähintään tuntia ennen ateriaa tai kaksi tuntia aterian jälkeen.
• Annostus 28 päivää.

Kokeellinen: 5 mg käsivarsien kohortti B

Lääke: PF-02545920

• Annosta titrataan joka toinen päivä 5 mg:n lisäyksin: 5 mg päivinä 1–2, 10 mg päivinä 3–4, 15 mg päivinä 5–6, ja se saavuttaa 20 mg:n päivinä 7–28.
• Suullisesti n. Q12H (vaihteluväli 10-14 tuntia), annetaan vähintään tuntia ennen ateriaa tai kaksi tuntia aterian jälkeen.
• Hoito 28 päivää.

Lääke: PF-02545920

• 5mg annos
• Suullisesti n. Q12H (vaihteluväli 10-14 tuntia), annetaan vähintään tuntia ennen ateriaa tai kaksi tuntia aterian jälkeen.
• Annostus 28 päivää.

Placebo Comparator: Placebo Arm -kohortti B

Lääke: Plasebo

- Suullisesti n. Q12H (vaihteluväli 10-14 tuntia), annetaan vähintään tuntia ennen ateriaa tai kaksi tuntia aterian jälkeen.

Annostus 28 päivää.

Lääke: Plasebo

• Suullisesti n. Q12H (vaihteluväli 10-14 tuntia), annetaan vähintään tuntia ennen ateriaa tai kaksi tuntia aterian jälkeen.
• Annostus 28 päivää.

Niiden osallistujien määrä, joilla on hoitoon liittyviä haittavaikutuksia (AE) tai vakavia haittavaikutuksia (SAE)

AE oli mikä tahansa ei-toivottu lääketieteellinen tapahtuma riippumatta syy-yhteydestä osallistujalla, joka sai tutkimuslääkettä. SAE oli AE, joka johti johonkin seuraavista seurauksista tai katsottiin merkittäväksi jostain muusta syystä: kuolema; ensimmäinen tai pitkittynyt sairaalahoito; hengenvaarallinen kokemus (välitön kuolemanvaara); jatkuva tai merkittävä vamma/työkyvyttömyys; synnynnäinen epämuodostuma. Hoitoon liittyvät tapahtumat ovat ensimmäisen hoitoannoksen ja seurantajakson välisiä tapahtumia, joita ei ollut ennen hoitoa tai jotka pahenivat hoitoa edeltävään tilaan verrattuna. AE sisälsi sekä SAE että ei-vakavia haittavaikutuksia.

Niiden osallistujien määrä, joilla on laboratoriopoikkeavuuksia, jotka täyttävät mahdollisen kliinisen huolen kriteerit (ilman lähtötilanteen poikkeavuuksia)

Seuraavat laboratorioparametrit analysoitiin: hematologia (hemoglobiini, hematokriitti, punasolujen [RBC] määrä, verihiutaleiden määrä, valkosolujen [WBC] määrä, neutrofiilien kokonaismäärä, eosinofiilit, monosyytit, basofiilit, lymfosyytit); veren kemia (veren urea typpi [BUN], kreatiniini, glukoosi, kalsium, natrium, kalium, kloridi, kokonaisbikarbonaatti, aspartaattiaminotransferaasi [AST], alaniiniaminotransferaasi [ALT], kokonais- ja suora bilirubiini, alkalinen fosfataasi, virtsahappo, albumiini ja kokonaisproteiini; virtsaanalyysi (pH, glukoosi, proteiini/albumiini, hemoglobiini/veri, ketonit/asetoni, nitriitit, leukosyyttiesteraasi, mikroskooppi [jos virtsan mittatikku oli positiivinen verelle, proteiinille, nitriiteille tai leukosyyttiesteraasille]), muut (virtsa/asetoni seerumin raskaustesti, glykosyloitu hemoglobiini [HbA1c, jos diabeetikko]).

Osallistujien määrä, joilla on mahdollisesti kliinisesti merkittäviä elintoimintolöydöksiä

Elintoimintojen arviointi sisälsi pulssin ja verenpaineen. Kriteerit elintoimintojen arvoille, jotka täyttävät mahdollisen kliinisen huolen, sisälsivät: makuulla/istuva pulssi on alle (<)40 tai suurempi kuin (>)120 lyöntiä minuutissa (bpm), seisomapulssi <40 tai >140 lyöntiä minuutissa; systolinen verenpaine (SBP) on suurempi tai yhtä suuri kuin (>=)30 elohopeamillimetriä (mmHg) muutos lähtötasosta tai SBP <90 mmHg, diastolinen verenpaine (DBP) >=20 mmHg muutos lähtötasosta tai DBP <50 mmHg .

Osallistujien määrä, joilla on mahdollisesti kliinisesti merkittäviä elektrokardiogrammilöydöksiä (EKG)

EKG-parametreihin kuuluivat PR-väli, QRS-kompleksi ja korjattu QT-aika Friderician kaavalla (QTcF). EKG-muutosten kriteerit, jotka täyttävät mahdollisen kliinisen huolen, sisälsivät: PR-väli ≥200 millisekuntia (msek) tai ≥25 % nousu, kun lähtötaso on >100 ms; QRS-väli ≥50 %:n kasvu lähtötasosta, kun perusviiva on pienempi tai yhtä suuri kuin (<=)200 ms; ja QTcF ≥ 450 ms tai ≥ 30 ms perusarvosta.

Niiden osallistujien määrä, joiden ruumiinpaino muuttui lähtötilanteesta >=7 %

Painon arvioinnin suoritti tutkimuslääkäri tai koulutettu tutkimussairaanhoitaja, ja se sisällytettiin fyysiseen tarkastukseen.

Kategorinen yhteenveto osallistujista, jotka täyttävät lopetuskriteerit

Absoluuttista neutrofiilien määrää (ANC) ja valkosoluja seurattiin turvallisuuden vuoksi. Tutkimushoito keskeytettiin osallistujille, joiden valkosolujen määrä oli < 3000 mutta >=2000 solua/mm^3 tai ANC <1500 mutta >=1000 solua/mm^3. Osallistujat, joiden WBC <2000 tai ANC <1000 solua/mm^3, oli lopetettava tutkimukseen osallistumisesta.

Muutos perustasosta Unified Huntingtonin taudin arviointiasteikon (UHDRS) motorisissa kokonaispisteissä 28. päivänä

UHDRS on kliininen luokitusasteikko, joka tarjoaa yhtenäisen arvion Huntingtonin taudin kliinisistä piirteistä ja kulusta. Total Motor Score (TMS) on yksi UHDRS:n kuudesta osasta, sisältää 31 kohdetta ja vaihtelee asteikolla 0–124 (korkeammat pisteet osoittavat vakavampaa sairautta).

Osallistujien määrä, joilla on itsetuhoisia taipumuksia (C-SSRS kartoitettu C-CASA:han) lähtötilanteessa

C-SSRS on osallistujien arvioitu kyselylomake, jolla arvioidaan itsemurha-ajatuksia, itsemurhakäyttäytymistä, todellisia yrityksiä (kyllä ​​tai ei-vastauksia) ja ajattelun voimakkuutta (arvosana 1 = alhainen vakavuus - 5 = korkea vakavuus). Kyllä/Ei-vastaukset on kartoitettu Columbia Classification Algorithm of Suicide Assessment (C-CASA) -luokkiin: suoritettu itsemurha, itsemurhayritys, valmistelevat toimet välittömään itsemurhakäyttäytymiseen, itsemurha-ajatukset ja itsensä vahingoittava käytös tai ei itsemurha-aikomusta. Osallistujalla voi olla kyllä ​​tai ei vastaus useammassa kuin yhdessä kategoriassa.

Osallistujien määrä, joilla on itsetuhoisia taipumuksia (C-SSRS kartoitettu C-CASA:han) päivänä 7

C-SSRS on osallistujien arvioitu kyselylomake, jolla arvioidaan itsemurha-ajatuksia, itsemurhakäyttäytymistä, todellisia yrityksiä (kyllä ​​tai ei-vastauksia) ja ajattelun voimakkuutta (arvosana 1 = alhainen vakavuus - 5 = korkea vakavuus). Kyllä/Ei-vastaukset on kartoitettu Columbia Classification Algorithm of Suicide Assessment (C-CASA) -kategorioihin: suoritettu itsemurha, itsemurhayritys, valmistelevat toimet välittömään itsemurhakäyttäytymiseen, itsemurha-ajatukset ja itsensä vahingoittava käytös tai ei itsemurha-aikomusta. Osallistujalla voi olla kyllä ​​tai ei vastaus useammassa kuin yhdessä kategoriassa.

Osallistujien määrä, joilla on itsetuhoisia taipumuksia (C-SSRS kartoitettu C-CASA:han) päivänä 28

C-SSRS on osallistujien arvioitu kyselylomake, jolla arvioidaan itsemurha-ajatuksia, itsemurhakäyttäytymistä, todellisia yrityksiä (kyllä ​​tai ei-vastauksia) ja ajattelun voimakkuutta (arvosana 1 = alhainen vakavuus - 5 = korkea vakavuus). Kyllä/Ei-vastaukset on kartoitettu Columbia Classification Algorithm of Suicide Assessment (C-CASA) -kategorioihin: suoritettu itsemurha, itsemurhayritys, valmistelevat toimet välittömään itsemurhakäyttäytymiseen, itsemurha-ajatukset ja itsensä vahingoittava käytös tai ei itsemurha-aikomusta. Osallistujalla voi olla kyllä ​​tai ei vastaus useammassa kuin yhdessä kategoriassa.

Muutos perustasosta funktionaalisessa magneettikuvauksessa (fMRI) rahallisen kannustinviiveen (MID) tehtävässä 28. päivänä

Rahallinen kannustinviive (MID) -tehtävä on luotu luotettavaksi menetelmäksi saada aikaan ventraalisen striataalin (VS) aktiivisuutta suhteessa palkkion/rangaistuksen ennakointiin, ja sitä seurataan toimintahäiriöillä useissa olosuhteissa, joissa kannustimen motivaation uskotaan olevan epänormaalia (skitsofrenia, masennus, päihteiden väärinkäyttö ja patologinen uhkapelaaminen). Farmakologinen interventio on osoittanut havaitun alijäämän kääntymisen. 'REW':n beetakontrastiarvo on tarkoitettu palkitsemiseen liittyvän toiminnan analysointiin VS:ssä tehtävään liittyvässä "palkitsemisverkossa" MID-tehtävän vahvistusehdon aikana (suhteessa neutraaliin). Annetut beetakontrastien (fMRI) muutokset ovat parametrien arvioiden muutoksia, eikä niillä ole mittayksikköä.

Muutos lähtötilanteesta pitovoiman kannustinmotivaatiotehtävässä 28. päivänä: prosenttiosuus suurimmasta vapaaehtoisesta supistumisesta (MVC)

Tämä kannustinvoimatehtävä kehitettiin erottamaan itsenäisesti, missä määrin osallistuja reagoi palkitsemismotivaatioon verrattuna tunnemotivaatioon. Itse tehtävä sisälsi 12 toistoa 9 koetyypistä, yhteensä 108 koetta, ryhmiteltynä yhdeksi noin 20 minuuttia kestäväksi istunnoksi. Kokeilutyypit luotiin 3 tunnekategorian (negatiiviset, neutraalit ja positiiviset kuvat) ja 3 rahallisen kannustimen (0,01, 0,1 ja 1 €) yhdistelmän mukaan. Emotionaaliset luokat ja rahalliset kannustimet jaettiin satunnaisesti kokeisiin ja järjestys vahvistettiin siten, että kaikki koehenkilöt arvioitiin täsmälleen samassa tehtävässä. Kussakin kokeessa koehenkilölle esitettiin ensin tunnekuva, joka näytettiin näytöllä 3000 millisekuntia (ms).