Estudio que evalúa la seguridad, la tolerabilidad y la función cerebral de 2 dosis de PF-0254920 en sujetos con enfermedad de Huntington temprana

Experimental: 20 mg Brazo Cohorte A

Droga: PF-02545920

• La dosis se ajustará cada 2 días en incrementos de 5 mg: 5 mg los días 1 y 2, 10 mg los días 3 y 4, 15 mg los días 5 y 6 y alcance los 20 mg desde los días 7 hasta los días 28.
• Por vía oral, aprox. Q12H (rango 10-14 horas), administrado al menos una hora antes o dos horas después de las comidas.
• Tratamiento durante 28 días.

Droga: PF-02545920

• dosis de 5 mg
• Por vía oral, aprox. Q12H (rango 10-14 horas), administrado al menos una hora antes o dos horas después de las comidas.
• Dosificación para 28 días.

Comparador de placebos: Cohorte de brazo de placebo A

Droga: Placebo

- Por vía oral, aprox. Q12H (rango 10-14 horas), administrado al menos una hora antes o dos horas después de las comidas.

Dosificación para 28 días.

Droga: Placebo

• Por vía oral, aprox. Q12H (rango 10-14 horas), administrado al menos una hora antes o dos horas después de las comidas.
• Dosificación para 28 días.

Experimental: Grupo B de 5 mg

Droga: PF-02545920

• La dosis se ajustará cada 2 días en incrementos de 5 mg: 5 mg los días 1 y 2, 10 mg los días 3 y 4, 15 mg los días 5 y 6 y alcance los 20 mg desde los días 7 hasta los días 28.
• Por vía oral, aprox. Q12H (rango 10-14 horas), administrado al menos una hora antes o dos horas después de las comidas.
• Tratamiento durante 28 días.

Droga: PF-02545920

• dosis de 5 mg
• Por vía oral, aprox. Q12H (rango 10-14 horas), administrado al menos una hora antes o dos horas después de las comidas.
• Dosificación para 28 días.

Comparador de placebos: Brazo de placebo Cohorte B

Droga: Placebo

- Por vía oral, aprox. Q12H (rango 10-14 horas), administrado al menos una hora antes o dos horas después de las comidas.

Dosificación para 28 días.

Droga: Placebo

• Por vía oral, aprox. Q12H (rango 10-14 horas), administrado al menos una hora antes o dos horas después de las comidas.
• Dosificación para 28 días.

Número de participantes con eventos adversos emergentes del tratamiento (AE) o eventos adversos graves (SAE)

Un EA fue cualquier evento médico adverso sin tener en cuenta la causalidad en un participante que recibió el fármaco del estudio. Un SAE era un EA que provocaba cualquiera de los siguientes resultados o se consideraba significativo por cualquier otro motivo: muerte; hospitalización inicial o prolongada como paciente hospitalizado; experiencia que amenaza la vida (riesgo inmediato de morir); discapacidad/incapacidad persistente o significativa; Anomalía congenital. Los eventos emergentes del tratamiento son eventos entre la primera dosis de tratamiento y hasta el período de seguimiento que estaban ausentes antes del tratamiento o que empeoraron en relación con el estado previo al tratamiento. Los EA incluyeron SAE y EA no graves.

Número de participantes con anomalías de laboratorio que cumplen los criterios de posible preocupación clínica (sin tener en cuenta la anomalía inicial)

Se analizaron los siguientes parámetros de laboratorio: hematología (hemoglobina, hematocrito, recuento de glóbulos rojos [RBC], recuento de plaquetas, recuento de glóbulos blancos [WBC], neutrófilos totales, eosinófilos, monocitos, basófilos, linfocitos); química sanguínea (nitrógeno ureico en sangre [BUN], creatinina, glucosa, calcio, sodio, potasio, cloruro, bicarbonato total, aspartato aminotransferasa [AST], alanina aminotransferasa [ALT], bilirrubina total y directa, fosfatasa alcalina, ácido úrico, albúmina, y proteína total; análisis de orina (pH, glucosa, proteína/albúmina, hemoglobina/sangre, cetonas/acetona, nitritos, esterasa leucocitaria, microscopía [si la tira reactiva de orina fue positiva para sangre, proteína, nitritos o esterasa leucocitaria]); otros (orina/ prueba de embarazo en suero, hemoglobina glicosilada [HbA1c, si es diabético]).

Número de participantes con hallazgos de signos vitales potencialmente clínicamente significativos

La evaluación de los signos vitales incluyó la frecuencia del pulso y la presión arterial. Los criterios para los valores de signos vitales que cumplieron con la preocupación clínica potencial incluyeron: frecuencia del pulso en decúbito supino/sentado inferior a (<)40 o superior a (>)120 latidos por minuto (lpm), frecuencia del pulso de pie <40 o >140 lpm; presión arterial sistólica (PAS) mayor o igual a (>=) 30 milímetros de mercurio (mmHg) cambio desde el valor inicial o PAS <90 mmHg, presión arterial diastólica (PAD) >=20 mmHg cambio desde el inicio o PAD <50 mmHg .

Número de participantes con hallazgos de electrocardiograma (ECG) potencialmente clínicamente significativos

Los parámetros del ECG incluyeron el intervalo PR, el complejo QRS y el intervalo QT corregido utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF). Los criterios para los cambios en el ECG que cumplieron con la preocupación clínica potencial incluyeron: intervalo PR ≥200 milisegundos (mseg) o aumento de ≥25 % cuando la línea de base es >100 mseg; Intervalo QRS ≥50 % de aumento desde el inicio cuando el inicio es menor o igual a (<=)200 mseg; y aumento de QTcF ≥450 ms o ≥30 ms desde el inicio.

Número de participantes con un cambio desde el inicio en el peso corporal de >=7 %

La evaluación del peso fue realizada por un médico del estudio o una enfermera capacitada del estudio y se incluyó en el examen físico.

Resumen categórico de participantes que cumplen los criterios de detención

El recuento absoluto de neutrófilos (ANC) y WBC se monitorearon por seguridad. Los participantes con WBC <3000 pero >=2000 células/mm^3 o ANC <1500 pero >=1000 células/mm^3 debían suspender el tratamiento del estudio. Los participantes con WBC <2000 o ANC <1000 células/mm^3 debían suspender su participación en el estudio.

Cambio desde el inicio en la puntuación motora total de la escala unificada de calificación de la enfermedad de Huntington (UHDRS) en el día 28

La UHDRS es una escala de calificación clínica para proporcionar una evaluación uniforme de las características clínicas y el curso de la enfermedad de Huntington. La puntuación motora total (TMS) es 1 de los 6 componentes de UHDRS, incluye 31 elementos y varía de una escala de 0 a 124 (las puntuaciones más altas indican una enfermedad más grave).

Número de participantes con tendencias suicidas (C-SSRS asignado a C-CASA) al inicio

C-SSRS es un cuestionario calificado por los participantes para evaluar la ideación suicida, el comportamiento suicida, los intentos reales (respuestas de sí o no) y la intensidad de la ideación (calificado 1 = gravedad baja a 5 = gravedad alta). Las respuestas Sí/No se asignan a las categorías del Algoritmo de Clasificación de Evaluación del Suicidio de Columbia (C-CASA): suicidio consumado, intento de suicidio, actos preparatorios hacia un comportamiento suicida inminente, ideación suicida y comportamiento auto agresivo, o sin intención suicida. Un participante podría tener una respuesta sí o no en más de 1 categoría.

Número de participantes con tendencias suicidas (C-SSRS asignado a C-CASA) en el día 7

C-SSRS es un cuestionario calificado por los participantes para evaluar la ideación suicida, el comportamiento suicida, los intentos reales (respuestas de sí o no) y la intensidad de la ideación (calificado 1 = gravedad baja a 5 = gravedad alta). Las respuestas Sí/No se asignan a las categorías del Algoritmo de Clasificación de Evaluación del Suicidio de Columbia (C-CASA): suicidio consumado, intento de suicidio, actos preparatorios hacia un comportamiento suicida inminente, ideación suicida y comportamiento auto agresivo, o sin intención suicida. Un participante podría tener una respuesta sí o no en más de 1 categoría.

Número de participantes con tendencias suicidas (C-SSRS asignado a C-CASA) en el día 28

C-SSRS es un cuestionario calificado por los participantes para evaluar la ideación suicida, el comportamiento suicida, los intentos reales (respuestas de sí o no) y la intensidad de la ideación (calificado 1 = gravedad baja a 5 = gravedad alta). Las respuestas Sí/No se asignan a las categorías del Algoritmo de Clasificación de Evaluación del Suicidio de Columbia (C-CASA): suicidio consumado, intento de suicidio, actos preparatorios hacia un comportamiento suicida inminente, ideación suicida y comportamiento auto agresivo, o sin intención suicida. Un participante podría tener una respuesta sí o no en más de 1 categoría.

Cambio desde el inicio en la resonancia magnética funcional (fMRI) en la tarea de retraso de incentivo monetario (MID) en el día 28

La tarea de demora de incentivos monetarios (MID) se establece como un método confiable para obtener la actividad del estriado ventral (VS) en relación con la anticipación de recompensa/castigo y se rastrea con disfunciones en una variedad de condiciones en las que se cree que la motivación de incentivos es anormal (esquizofrenia, depresión, abuso de sustancias y ludopatía). La intervención farmacológica ha demostrado la reversión del déficit observado. El valor de contraste beta de 'REW' es para el análisis de la actividad relacionada con la recompensa en VS dentro de la 'red de recompensas' relacionada con la tarea durante la condición de ganancia (relativa a neutral) de la tarea MID. Los cambios en los contrastes beta (fMRI) proporcionados son cambios en las estimaciones de parámetros y no tienen una unidad de medida.

Cambio desde el inicio en la tarea de motivación de incentivo de fuerza de agarre en el día 28: porcentaje de contracción voluntaria máxima (MVC)

Esta tarea de fuerza de incentivos se desarrolló para disociar de forma independiente el grado en que un participante responde a la motivación de recompensa frente a la motivación emocional. La tarea en sí incluía 12 repeticiones de 9 tipos de ensayos, para un total de 108 ensayos, agrupados en una sola sesión de unos 20 minutos. Los tipos de prueba se generaron de acuerdo con una combinación de 3 categorías emocionales (imágenes negativas, neutras y positivas presentadas) y 3 incentivos monetarios (0,01, 0,1 y 1 €). Las categorías emocionales y los incentivos monetarios se distribuyeron aleatoriamente a lo largo de los ensayos y la secuencia se fijó de manera que todos los sujetos fueran evaluados exactamente en la misma tarea. Para cada prueba, al sujeto se le presentaba primero una imagen emocional que se mostraba en la pantalla durante 3000 milisegundos (ms).