Studio che valuta la sicurezza, la tollerabilità e la funzione cerebrale di 2 dosi di PF-0254920 in soggetti con malattia di Huntington in fase iniziale

Sperimentale: Braccio 20 mg Coorte A

Droga: PF-02545920

• La dose verrà titolata ogni 2 giorni con incrementi di 5 mg: 5 mg nei giorni 1-2, 10 mg nei giorni 3-4, 15 mg nei giorni 5-6 e raggiungerà i 20 mg dai giorni 7 al giorno 28.
• Oralmente, ca. Q12H (intervallo 10-14 ore), somministrato almeno un'ora prima o due ore dopo i pasti.
• Trattamento per 28 giorni.

Droga: PF-02545920

• Dose da 5 mg
• Oralmente, ca. Q12H (intervallo 10-14 ore), somministrato almeno un'ora prima o due ore dopo i pasti.
• Dosaggio per 28 giorni.

Comparatore placebo: Gruppo braccio placebo A

Droga: Placebo

- Oralmente, ca. Q12H (intervallo 10-14 ore), somministrato almeno un'ora prima o due ore dopo i pasti.

Dosaggio per 28 giorni.

Droga: Placebo

• Oralmente, ca. Q12H (intervallo 10-14 ore), somministrato almeno un'ora prima o due ore dopo i pasti.
• Dosaggio per 28 giorni.

Sperimentale: Braccio da 5 mg Coorte B

Droga: PF-02545920

• La dose verrà titolata ogni 2 giorni con incrementi di 5 mg: 5 mg nei giorni 1-2, 10 mg nei giorni 3-4, 15 mg nei giorni 5-6 e raggiungerà i 20 mg dai giorni 7 al giorno 28.
• Oralmente, ca. Q12H (intervallo 10-14 ore), somministrato almeno un'ora prima o due ore dopo i pasti.
• Trattamento per 28 giorni.

Droga: PF-02545920

• Dose da 5 mg
• Oralmente, ca. Q12H (intervallo 10-14 ore), somministrato almeno un'ora prima o due ore dopo i pasti.
• Dosaggio per 28 giorni.

Comparatore placebo: Braccio Placebo Coorte B

Droga: Placebo

- Oralmente, ca. Q12H (intervallo 10-14 ore), somministrato almeno un'ora prima o due ore dopo i pasti.

Dosaggio per 28 giorni.

Droga: Placebo

• Oralmente, ca. Q12H (intervallo 10-14 ore), somministrato almeno un'ora prima o due ore dopo i pasti.
• Dosaggio per 28 giorni.

Numero di partecipanti con eventi avversi emergenti dal trattamento (AE) o eventi avversi gravi (SAE)

Un evento avverso era qualsiasi evento medico spiacevole senza riguardo alla causalità in un partecipante che ha ricevuto il farmaco oggetto dello studio. Un SAE era un evento avverso che risultava in uno dei seguenti esiti o ritenuto significativo per qualsiasi altro motivo: morte; ricovero ospedaliero iniziale o prolungato; esperienza pericolosa per la vita (rischio immediato di morte); invalidità/incapacità persistente o significativa; anomalia congenita. Gli eventi emergenti dal trattamento sono eventi tra la prima dose di trattamento e fino al periodo di follow-up che erano assenti prima del trattamento o che sono peggiorati rispetto allo stato pretrattamento. Gli eventi avversi includevano sia SAE che eventi avversi non gravi.

Numero di partecipanti con anomalie di laboratorio che soddisfano i criteri di potenziale preoccupazione clinica (senza riguardo all'anomalia al basale)

Sono stati analizzati i seguenti parametri di laboratorio: ematologia (emoglobina, ematocrito, conta dei globuli rossi [RBC], conta delle piastrine, conta dei globuli bianchi [WBC], neutrofili totali, eosinofili, monociti, basofili, linfociti); chimica del sangue (azoto ureico nel sangue [BUN], creatinina, glucosio, calcio, sodio, potassio, cloruro, bicarbonato totale, aspartato aminotransferasi [AST], alanina aminotransferasi [ALT], bilirubina totale e diretta, fosfatasi alcalina, acido urico, albumina, e proteine ​​totali; analisi delle urine (pH, glucosio, proteine/albumina, emoglobina/sangue, chetoni/acetone, nitriti, esterasi leucocitaria, microscopia [se il dipstick urinario era positivo per sangue, proteine, nitriti o esterasi leucocitaria]); altri (urina/ test di gravidanza su siero, emoglobina glicosilata [HbA1c, se diabetico]).

Numero di partecipanti con risultati dei segni vitali potenzialmente significativi dal punto di vista clinico

La valutazione dei segni vitali includeva la frequenza cardiaca e la pressione sanguigna. I criteri per i valori dei segni vitali che soddisfacevano potenziali preoccupazioni cliniche includevano: frequenza cardiaca in posizione supina/seduta inferiore a (<)40 o superiore a (>)120 battiti al minuto (bpm), frequenza cardiaca in piedi <40 o >140 bpm; pressione arteriosa sistolica (SBP) maggiore o uguale a (>=)30 millimetri di variazione di mercurio (mmHg) rispetto al basale o SBP <90 mmHg, pressione arteriosa diastolica (DBP) >=20 mmHg variazione rispetto al basale o DBP <50 mmHg .

Numero di partecipanti con risultati dell'elettrocardiogramma (ECG) potenzialmente clinicamente significativi

I parametri ECG includevano l'intervallo PR, il complesso QRS e l'intervallo QT corretto utilizzando la formula di Fridericia (QTcF). I criteri per le modifiche dell'ECG che soddisfacevano potenziali preoccupazioni cliniche includevano: intervallo PR ≥200 millisecondi (msec) o aumento ≥25% quando il basale è >100 msec; Intervallo QRS aumento ≥50% rispetto al basale quando il basale è inferiore o uguale a (<=) 200 msec; e aumento del QTcF ≥450 msec o ≥30 msec rispetto al basale.

Numero di partecipanti con variazione rispetto al basale del peso corporeo >=7%

La valutazione del peso è stata eseguita da un medico dello studio o da un'infermiera dello studio addestrata ed è stata inclusa nell'esame obiettivo.

Riepilogo categorico dei partecipanti che soddisfano i criteri di arresto

La conta assoluta dei neutrofili (ANC) e i globuli bianchi sono stati monitorati per la sicurezza. I partecipanti con WBC <3000 ma >=2000 cellule/mm^3 o ANC <1500 ma >=1000 cellule/mm^3 dovevano sospendere il trattamento in studio. I partecipanti con WBC <2000 o ANC <1000 cellule/mm^3 dovevano essere interrotti dalla partecipazione allo studio.

Variazione rispetto al basale nel punteggio motorio totale della Unified Huntington Disease Rating Scale (UHDRS) al giorno 28

L'UHDRS è una scala di valutazione clinica per fornire una valutazione uniforme delle caratteristiche cliniche e del decorso della Malattia di Huntington. Il Total Motor Score (TMS) è 1 dei 6 componenti dell'UHDRS, include 31 item e varia da una scala da 0 a 124 (punteggi più alti indicano una malattia più grave).

Numero di partecipanti con tendenze suicide (C-SSRS mappato a C-CASA) al basale

C-SSRS è un questionario valutato dai partecipanti per valutare l'ideazione suicidaria, il comportamento suicidario, i tentativi effettivi (risposte sì o no) e l'intensità dell'ideazione (valutato da 1 = bassa gravità a 5 = alta gravità). Le risposte Sì/No sono associate alle categorie C-CASA (Columbia Classification Algorithm of Suicide Assessment): suicidio completato, tentativo di suicidio, atti preparatori verso un imminente comportamento suicidario, ideazione suicidaria e comportamento autolesionistico o nessun intento suicidario. Un partecipante potrebbe avere una risposta sì o no in più di 1 categoria.

Numero di partecipanti con tendenze suicide (C-SSRS mappato a C-CASA) al giorno 7

C-SSRS è un questionario valutato dai partecipanti per valutare l'ideazione suicidaria, il comportamento suicidario, i tentativi effettivi (risposte sì o no) e l'intensità dell'ideazione (valutato da 1 = bassa gravità a 5 = alta gravità). Le risposte Sì/No sono mappate alle categorie C-CASA (Columbia Classification Algorithm of Suicide Assessment): suicidio completato, tentativo di suicidio, atti preparatori verso un imminente comportamento suicidario, ideazione suicidaria e comportamento autolesionistico o nessun intento suicidario. Un partecipante potrebbe avere una risposta sì o no in più di 1 categoria.

Numero di partecipanti con tendenze suicide (C-SSRS mappato a C-CASA) al giorno 28

C-SSRS è un questionario valutato dai partecipanti per valutare l'ideazione suicidaria, il comportamento suicidario, i tentativi effettivi (risposte sì o no) e l'intensità dell'ideazione (valutato da 1 = bassa gravità a 5 = alta gravità). Le risposte Sì/No sono mappate alle categorie C-CASA (Columbia Classification Algorithm of Suicide Assessment): suicidio completato, tentativo di suicidio, atti preparatori verso un imminente comportamento suicidario, ideazione suicidaria e comportamento autolesionistico o nessun intento suicidario. Un partecipante potrebbe avere una risposta sì o no in più di 1 categoria.

Variazione rispetto al basale nella risonanza magnetica funzionale (fMRI) nell'attività di ritardo dell'incentivo monetario (MID) al giorno 28

Il compito del ritardo dell'incentivo monetario (MID) è stabilito come un metodo affidabile per suscitare l'attività striatale ventrale (VS) in relazione all'anticipazione di ricompensa/punizione e monitorato con disfunzionalità in una serie di condizioni in cui si ritiene che la motivazione dell'incentivo sia anormale (schizofrenia, depressione, abuso di sostanze e gioco d'azzardo patologico). L'intervento farmacologico ha dimostrato l'inversione del deficit osservato. Il valore di contrasto beta di "REW" è per l'analisi dell'attività correlata alla ricompensa in VS all'interno della "rete di ricompensa" correlata all'attività durante la condizione di guadagno (relativa al neutro) dell'attività MID. I cambiamenti nei contrasti beta (fMRI) forniti sono cambiamenti nelle stime dei parametri e non hanno un'unità di misura.

Variazione rispetto al basale nel compito di motivazione e incentivazione della forza di presa al giorno 28: percentuale della contrazione volontaria massima (MVC)

Questo compito di forza incentivante è stato sviluppato per dissociare in modo indipendente il grado in cui un partecipante risponde alla motivazione della ricompensa rispetto alla motivazione emotiva. Il compito stesso prevedeva 12 ripetizioni di 9 tipi di prove, per un totale di 108 prove, raggruppate in un'unica sessione della durata di circa 20 minuti. I tipi di prova sono stati generati in base a una combinazione di 3 categorie emotive (immagini negative, neutre e positive presentate) e di 3 incentivi monetari (0,01, 0,1 e 1 €). Le categorie emotive e gli incentivi monetari sono stati distribuiti in modo casuale durante le prove e la sequenza è stata fissata in modo tale che tutti i soggetti fossero valutati sullo stesso identico compito. Per ogni prova, al soggetto è stata prima presentata un'immagine emotiva visualizzata sullo schermo per 3000 millisecondi (ms).