Studie som utvärderar säkerhet, tolerabilitet och hjärnfunktion för 2 doser av PF-0254920 hos personer med tidig Huntingtons sjukdom

Experimentell: 20 mg Arm Cohort A

Läkemedel: PF-02545920

• Dosen kommer att titreras upp varannan dag i steg om 5 mg: 5 mg dag 1-2, 10 mg dag 3-4, 15 mg dag 5-6, och nå 20 mg från dag 7 till dag 28.
• Muntligt, ca. Q12H (intervall 10-14 timmar), administreras minst en timme före eller två timmar efter måltid.
• Behandling i 28 dagar.

Läkemedel: PF-02545920

• 5 mg dos
• Muntligt, ca. Q12H (intervall 10-14 timmar), administreras minst en timme före eller två timmar efter måltid.
• Dosering i 28 dagar.

Placebo-jämförare: Placebo Arm Cohort A

Läkemedel: Placebo

- Muntligt, ca. Q12H (intervall 10-14 timmar), administreras minst en timme före eller två timmar efter måltid.

Dosering i 28 dagar.

Läkemedel: Placebo

• Muntligt, ca. Q12H (intervall 10-14 timmar), administreras minst en timme före eller två timmar efter måltid.
• Dosering i 28 dagar.

Experimentell: 5 mg Arm Cohort B

Läkemedel: PF-02545920

• Dosen kommer att titreras upp varannan dag i steg om 5 mg: 5 mg dag 1-2, 10 mg dag 3-4, 15 mg dag 5-6, och nå 20 mg från dag 7 till dag 28.
• Muntligt, ca. Q12H (intervall 10-14 timmar), administreras minst en timme före eller två timmar efter måltid.
• Behandling i 28 dagar.

Läkemedel: PF-02545920

• 5 mg dos
• Muntligt, ca. Q12H (intervall 10-14 timmar), administreras minst en timme före eller två timmar efter måltid.
• Dosering i 28 dagar.

Placebo-jämförare: Placebo Arm Cohort B

Läkemedel: Placebo

- Muntligt, ca. Q12H (intervall 10-14 timmar), administreras minst en timme före eller två timmar efter måltid.

Dosering i 28 dagar.

Läkemedel: Placebo

• Muntligt, ca. Q12H (intervall 10-14 timmar), administreras minst en timme före eller två timmar efter måltid.
• Dosering i 28 dagar.

Antal deltagare med behandlingsuppkommande biverkningar (AE) eller allvarliga biverkningar (SAE)

En AE var vilken som helst ogynnsam medicinsk händelse utan hänsyn till kausalitet hos en deltagare som fick studieläkemedlet. En SAE var en AE som resulterade i något av följande utfall eller bedömdes som betydande av någon annan anledning: död; initial eller långvarig sjukhusvistelse; livshotande erfarenhet (omedelbar risk att dö); ihållande eller betydande funktionshinder/oförmåga; medfödd anomali. Behandlingsuppkommande är händelser mellan den första behandlingen av behandlingen och fram till uppföljningsperioden som var frånvarande före behandlingen eller som förvärrades i förhållande till tillståndet före behandlingen. AE inkluderade både SAE och icke-allvarliga AE.

Antal deltagare med laboratorieavvikelser som uppfyller kriterierna för potentiell klinisk oro (utan hänsyn till baslinjeavvikelse)

Följande laboratorieparametrar analyserades: hematologi (hemoglobin, hematokrit, antal röda blodkroppar [RBC], antal blodplättar, antal vita blodkroppar [WBC], totala neutrofiler, eosinofiler, monocyter, basofiler, lymfocyter); blodkemi (blodureakväve [BUN], kreatinin, glukos, kalcium, natrium, kalium, klorid, totalt bikarbonat, aspartataminotransferas [AST], alaninaminotransferas [ALT], totalt och direkt bilirubin, alkaliskt fosfatas, urinsyra, albumin, och totalt protein; urinanalys (pH, glukos, protein/albumin, hemoglobin/blod, ketoner/aceton, nitriter, leukocytesteras, mikroskopi [om urinstickan var positiv för blod, protein, nitriter eller leukocytesteras]); andra (urin/ serumgraviditetstest, glykosylerat hemoglobin [HbA1c, om diabetiker]).

Antal deltagare med potentiellt kliniskt signifikanta vitala tecken

Bedömning av vitala tecken inkluderade puls och blodtryck. Kriterier för vitala tecken som uppfyller potentiella kliniska problem inkluderade: liggande/sittande puls mindre än (<)40 eller högre än (>)120 slag per minut (bpm), stående pulsfrekvens <40 eller >140 bpm; systoliskt blodtryck (SBP) större än eller lika med (>=)30 millimeter kvicksilver (mmHg) förändring från baslinjen eller SBP <90 mmHg, diastoliskt blodtryck (DBP) >=20 mmHg förändring från baslinjen eller DBP <50 mmHg .

Antal deltagare med potentiellt kliniskt signifikanta elektrokardiogram (EKG) fynd

EKG-parametrar inkluderade PR-intervall, QRS-komplex och korrigerat QT-intervall med hjälp av Fridericias formel (QTcF). Kriterier för EKG-förändringar som möter potentiella kliniska problem inkluderade: PR-intervall ≥200 millisekunder (ms) eller ≥25 % ökning när baslinjen är >100 ms; QRS-intervall ≥50 % ökning från baslinjen när baslinjen är mindre än eller lika med (<=)200 msek; och QTcF ≥450 msek eller ≥30 msek ökning från baslinjen.

Antal deltagare med förändring från baslinjen i kroppsvikt på >=7 %

Viktbedömning utfördes av en studieläkare eller en utbildad studiesköterska och ingick i den fysiska undersökningen.

Kategorisk sammanfattning av deltagare som uppfyller stoppkriterier

Absolut neutrofilantal (ANC) och WBC övervakades för säkerhets skull. Deltagare med WBC <3000 men >=2000 celler/mm^3 eller ANC <1500 men >=1000 celler/mm^3 skulle få studiebehandlingen avbruten. Deltagare med WBC <2000 eller ANC <1000 celler/mm^3 skulle avbrytas från studiedeltagandet.

Förändring från baslinjen i Unified Huntington Disease Rating Scale (UHDRS) totalt motorresultat vid dag 28

UHDRS är en klinisk betygsskala för att ge en enhetlig bedömning av de kliniska egenskaperna och förloppet av Huntingtons sjukdom. Total Motor Score (TMS) är 1 av de 6 komponenterna i UHDRS, inkluderar 31 objekt och sträcker sig från en skala från 0 till 124 (högre poäng indikerar allvarligare sjukdom).

Antal deltagare med självmordstendenser (C-SSRS mappad till C-CASA) vid baslinjen

C-SSRS är ett deltagarbedömt frågeformulär för att bedöma självmordstankar, självmordsbeteende, faktiska försök (ja eller nej-svar) och idéernas intensitet (klassad 1=låg svårighetsgrad till 5=hög svårighetsgrad). Ja/Nej-svar är mappade till Columbia Classification Algorithm of Suicide Assessment (C-CASA) kategorier: fullbordat självmord, självmordsförsök, förberedande handlingar mot överhängande självmordsbeteende, självmordstankar och självskadebeteende, eller ingen självmordsuppsåt. En deltagare kan ha ett ja eller nej svar i mer än 1 kategori.

Antal deltagare med självmordstendenser (C-SSRS mappad till C-CASA) på dag 7

C-SSRS är ett deltagarbedömt frågeformulär för att bedöma självmordstankar, självmordsbeteende, faktiska försök (ja eller nej-svar) och idéernas intensitet (klassad 1=låg svårighetsgrad till 5=hög svårighetsgrad). Ja/Nej-svar är mappade till Columbia Classification Algorithm of Suicide Assessment (C-CASA) kategorier: fullbordat självmord, självmordsförsök, förberedande handlingar mot överhängande självmordsbeteende, självmordstankar och självskadebeteende, eller ingen självmordsuppsåt. En deltagare kan ha ett ja eller nej svar i mer än 1 kategori.

Antal deltagare med självmordstendenser (C-SSRS mappad till C-CASA) dag 28

C-SSRS är ett deltagarbedömt frågeformulär för att bedöma självmordstankar, självmordsbeteende, faktiska försök (ja eller nej-svar) och idéernas intensitet (klassad 1=låg svårighetsgrad till 5=hög svårighetsgrad). Ja/Nej-svar är mappade till Columbia Classification Algorithm of Suicide Assessment (C-CASA) kategorier: fullbordat självmord, självmordsförsök, förberedande handlingar mot överhängande självmordsbeteende, självmordstankar och självskadebeteende, eller ingen självmordsuppsåt. En deltagare kan ha ett ja eller nej svar i mer än 1 kategori.

Ändring från baslinjen i funktionell magnetisk resonanstomografi (fMRI) i Monetary Incentive Delay (MID) uppgift vid dag 28

Den monetära incitamentfördröjningsuppgiften (MID) är etablerad som en pålitlig metod för att framkalla ventral striatal (VS) aktivitet i relation till belöning/straffförväntning och spåras med dysfunktionaliteter över en rad tillstånd där incitamentmotivation anses vara onormal (schizofreni, depression, drogmissbruk och patologiskt spelande). Farmakologisk intervention har visat upphävande av observerat underskott. Betakontrastvärdet för 'REW' är för analys av belöningsrelaterad aktivitet i VS inom det uppgiftsrelaterade 'belöningsnätverket' under förstärkningsvillkoret (relativt neutralt) för MID-uppgiften. Ändringarna i betakontraster (fMRI) som tillhandahålls är ändringar i parameteruppskattningar och har ingen måttenhet.

Förändring från baslinjen i greppstyrka Incitament Motivationsuppgift dag 28: procent av maximal frivillig kontraktion (MVC)

Denna incitamentskraftsuppgift utvecklades för att oberoende dissociera i vilken grad en deltagare reagerar på belöningsmotivation kontra emotionell motivation. Själva uppgiften inkluderade 12 repetitioner av 9 provtyper, för totalt 108 försök, grupperade i en enda session som varade cirka 20 minuter. Försökstyperna genererades enligt en kombination av 3 känslomässiga kategorier (negativa, neutrala och positiva bilder presenterade) och 3 monetära incitament (0,01, 0,1 och 1 €). Emotionella kategorier och monetära incitament fördelades slumpmässigt över försöken och sekvensen fastställdes så att alla försökspersoner bedömdes på exakt samma uppgift. För varje försök presenterades försökspersonen först med en känslomässig bild som visas på skärmen i 3000 millisekunder (ms).