Estudo avaliando a segurança, tolerabilidade e função cerebral de 2 doses de PF-0254920 em indivíduos com doença de Huntington precoce

Experimental: 20 mg Braço Coorte A

Medicamento: PF-02545920

• A dose será titulada a cada 2 dias em incrementos de 5 mg: 5 mg nos dias 1-2, 10 mg nos dias 3-4, 15 mg nos dias 5-6 e atingir 20 mg dos dias 7 ao dia 28.
• Por via oral, aprox. Q12H (intervalo de 10-14 horas), administrado pelo menos uma hora antes ou duas horas após as refeições.
• Tratamento por 28 dias.

Medicamento: PF-02545920

• dose de 5mg
• Por via oral, aprox. Q12H (intervalo de 10-14 horas), administrado pelo menos uma hora antes ou duas horas após as refeições.
• Dosagem por 28 dias.

Comparador de Placebo: Grupo placebo Coorte A

Medicamento: Placebo

- Por via oral, aprox. Q12H (intervalo de 10-14 horas), administrado pelo menos uma hora antes ou duas horas após as refeições.

Dosagem por 28 dias.

Medicamento: Placebo

• Por via oral, aprox. Q12H (intervalo de 10-14 horas), administrado pelo menos uma hora antes ou duas horas após as refeições.
• Dosagem por 28 dias.

Experimental: 5 mg Braço Coorte B

Medicamento: PF-02545920

• A dose será titulada a cada 2 dias em incrementos de 5 mg: 5 mg nos dias 1-2, 10 mg nos dias 3-4, 15 mg nos dias 5-6 e atingir 20 mg dos dias 7 ao dia 28.
• Por via oral, aprox. Q12H (intervalo de 10-14 horas), administrado pelo menos uma hora antes ou duas horas após as refeições.
• Tratamento por 28 dias.

Medicamento: PF-02545920

• dose de 5mg
• Por via oral, aprox. Q12H (intervalo de 10-14 horas), administrado pelo menos uma hora antes ou duas horas após as refeições.
• Dosagem por 28 dias.

Comparador de Placebo: Grupo Placebo Coorte B

Medicamento: Placebo

- Por via oral, aprox. Q12H (intervalo de 10-14 horas), administrado pelo menos uma hora antes ou duas horas após as refeições.

Dosagem por 28 dias.

Medicamento: Placebo

• Por via oral, aprox. Q12H (intervalo de 10-14 horas), administrado pelo menos uma hora antes ou duas horas após as refeições.
• Dosagem por 28 dias.

Número de participantes com eventos adversos emergentes do tratamento (EAs) ou eventos adversos graves (SAEs)

Um EA foi qualquer ocorrência médica desfavorável sem levar em consideração a causalidade em um participante que recebeu o medicamento do estudo. Um SAE foi um AE resultando em qualquer um dos seguintes resultados ou considerado significativo por qualquer outro motivo: morte; internação hospitalar inicial ou prolongada; experiência com risco de vida (risco imediato de morrer); deficiência/incapacidade persistente ou significativa; Anomalia congenita. Os eventos emergentes do tratamento são eventos entre a primeira dose do tratamento e até o período de acompanhamento que estavam ausentes antes do tratamento ou que pioraram em relação ao estado pré-tratamento. Os EAs incluíram EAS e EAs não graves.

Número de participantes com anormalidades laboratoriais que atendem aos critérios de possível preocupação clínica (sem considerar a anormalidade da linha de base)

Os seguintes parâmetros laboratoriais foram analisados: hematologia (hemoglobina, hematócrito, contagem de glóbulos vermelhos [RBC], contagem de plaquetas, contagem de glóbulos brancos [WBC], neutrófilos totais, eosinófilos, monócitos, basófilos, linfócitos); química do sangue (nitrogênio ureico sanguíneo [BUN], creatinina, glicose, cálcio, sódio, potássio, cloreto, bicarbonato total, aspartato aminotransferase [AST], alanina aminotransferase [ALT], bilirrubina total e direta, fosfatase alcalina, ácido úrico, albumina, e proteína total; urinálise (pH, glicose, proteína/albumina, hemoglobina/sangue, cetonas/acetona, nitritos, esterase leucocitária, microscopia [se vareta reagente de urina for positiva para sangue, proteína, nitritos ou esterase leucocitária]); outros (urina/ teste de gravidez sérico, hemoglobina glicosilada [HbA1c, se diabético]).

Número de participantes com achados de sinais vitais potencialmente clinicamente significativos

A avaliação dos sinais vitais incluiu frequência de pulso e pressão arterial. Os critérios para valores de sinais vitais que atendem a possíveis preocupações clínicas incluíram: pulsação supina/sentado menor que (<)40 ou maior que (>)120 batimentos por minuto (bpm), pulsação em pé <40 ou >140 bpm; pressão arterial sistólica (PAS) maior ou igual a (>=) 30 milímetros de mercúrio (mmHg) alteração da linha de base ou PAS <90 mmHg, pressão arterial diastólica (PAD) >=20 mmHg alteração da linha de base ou PAD <50 mmHg .

Número de participantes com achados de eletrocardiograma (ECG) potencialmente clinicamente significativos

Os parâmetros do ECG incluíram intervalo PR, complexo QRS e intervalo QT corrigido usando a fórmula de Fridericia (QTcF). Os critérios para alterações no ECG que atendem a possíveis preocupações clínicas incluíram: intervalo PR ≥200 milissegundos (mseg) ou aumento ≥25% quando a linha de base é >100 mseg; Intervalo QRS ≥50% de aumento da linha de base quando a linha de base é menor ou igual a (<=)200 ms; e QTcF ≥450 mseg ou ≥30 mseg aumento desde a linha de base.

Número de participantes com alteração da linha de base no peso corporal de > = 7%

A avaliação do peso foi realizada por um médico do estudo ou uma enfermeira treinada do estudo e foi incluída no exame físico.

Resumo categórico dos critérios de interrupção da reunião dos participantes

A contagem absoluta de neutrófilos (ANC) e leucócitos foram monitorados quanto à segurança. Os participantes com WBC <3.000, mas >=2.000 células/mm^3 ou ANC <1.500, mas >=1.000 células/mm^3 deveriam ter o tratamento do estudo suspenso. Participantes com WBC <2.000 ou ANC <1.000 células/mm^3 deveriam ser descontinuados da participação no estudo.

Mudança da linha de base na pontuação motora total da escala unificada de classificação da doença de Huntington (UHDRS) no dia 28

A UHDRS é uma escala de classificação clínica para fornecer uma avaliação uniforme das características clínicas e evolução da doença de Huntington. A Pontuação Motora Total (TMS) é 1 dos 6 componentes do UHDRS, inclui 31 itens e varia de uma escala de 0 a 124 (pontuações mais altas indicam doença mais grave).

Número de participantes com tendências suicidas (C-SSRS mapeado para C-CASA) na linha de base

O C-SSRS é um questionário classificado pelo participante para avaliar a ideação suicida, o comportamento suicida, as tentativas reais (respostas sim ou não) e a intensidade da ideação (classificada de 1 = baixa gravidade a 5 = alta gravidade). As respostas Sim/Não são mapeadas para as categorias do Algoritmo de Avaliação de Suicídio da Classificação Columbia (C-CASA): suicídio consumado, tentativa de suicídio, atos preparatórios para comportamento suicida iminente, ideação suicida e comportamento autolesivo ou sem intenção suicida. Um participante pode ter uma resposta sim ou não em mais de 1 categoria.

Número de participantes com tendências suicidas (C-SSRS mapeado para C-CASA) no dia 7

O C-SSRS é um questionário classificado pelo participante para avaliar a ideação suicida, o comportamento suicida, as tentativas reais (respostas sim ou não) e a intensidade da ideação (classificada de 1 = baixa gravidade a 5 = alta gravidade). As respostas Sim/Não são mapeadas para as categorias do Algoritmo de Avaliação de Suicídio da Classificação Columbia (C-CASA): suicídio consumado, tentativa de suicídio, atos preparatórios para comportamento suicida iminente, ideação suicida e comportamento autolesivo ou sem intenção suicida. Um participante pode ter uma resposta sim ou não em mais de 1 categoria.

Número de participantes com tendências suicidas (C-SSRS mapeado para C-CASA) no dia 28

O C-SSRS é um questionário classificado pelo participante para avaliar a ideação suicida, o comportamento suicida, as tentativas reais (respostas sim ou não) e a intensidade da ideação (classificada de 1 = baixa gravidade a 5 = alta gravidade). As respostas Sim/Não são mapeadas para as categorias do Algoritmo de Avaliação de Suicídio da Classificação Columbia (C-CASA): suicídio consumado, tentativa de suicídio, atos preparatórios para comportamento suicida iminente, ideação suicida e comportamento autolesivo ou sem intenção suicida. Um participante pode ter uma resposta sim ou não em mais de 1 categoria.

Alteração da linha de base em imagem de ressonância magnética funcional (fMRI) na tarefa de atraso de incentivo monetário (MID) no dia 28

A tarefa de atraso de incentivo monetário (MID) é estabelecida como um método confiável para eliciar atividade estriatal ventral (VS) em relação à antecipação de recompensa/punição e rastreada com disfuncionalidades em uma variedade de condições nas quais a motivação de incentivo é considerada anormal (esquizofrenia, depressão, abuso de substâncias e jogo patológico). A intervenção farmacológica demonstrou reversão do déficit observado. O valor de contraste beta de 'REW' é para análise da atividade relacionada à recompensa em VS dentro da 'rede de recompensa' relacionada à tarefa durante a condição de ganho (relativa a neutra) da tarefa MID. As alterações nos contrastes beta (fMRI) fornecidas são alterações nas estimativas dos parâmetros e não possuem unidade de medida.

Mudança da linha de base na tarefa de motivação de incentivo de força de preensão no dia 28: porcentagem da contração voluntária máxima (MVC)

Essa tarefa de força de incentivo foi desenvolvida para dissociar independentemente o grau em que um participante responde à motivação de recompensa versus motivação emocional. A tarefa propriamente dita incluiu 12 repetições de 9 tipos de tentativas, totalizando 108 tentativas, agrupadas em uma única sessão com duração aproximada de 20 minutos. Os tipos de julgamento foram gerados de acordo com uma combinação de 3 categorias emocionais (imagens negativas, neutras e positivas apresentadas) e de 3 incentivos monetários (0,01, 0,1 e 1€). Categorias emocionais e incentivos monetários foram distribuídos aleatoriamente ao longo das tentativas e a sequência foi fixada de forma que todos os sujeitos fossem avaliados exatamente na mesma tarefa. Para cada tentativa, o sujeito foi apresentado primeiro a uma imagem emocional exibida na tela por 3000 milissegundos (ms).