Studie som evaluerer sikkerheten, toleransen og hjernefunksjonen til 2 doser PF-0254920 hos personer med tidlig Huntingtons sykdom

Eksperimentell: 20 mg Arm Cohort A

Legemiddel: PF-02545920

• Dosen vil titreres opp hver 2. dag i intervaller på 5 mg: 5 mg dag 1-2, 10 mg dag 3-4, 15 mg dag 5-6, og nå 20 mg fra dag 7 til dag 28.
• Muntlig ble ca. Q12H (intervall 10-14 timer), administrert minst en time før eller to timer etter måltider.
• Behandling i 28 dager.

Legemiddel: PF-02545920

• 5 mg dose
• Muntlig ble ca. Q12H (intervall 10-14 timer), administrert minst en time før eller to timer etter måltider.
• Dosering i 28 dager.

Placebo komparator: Placebo Arm Cohort A

Legemiddel: Placebo

- Muntlig, ca. Q12H (intervall 10-14 timer), administrert minst en time før eller to timer etter måltider.

Dosering i 28 dager.

Legemiddel: Placebo

• Muntlig ble ca. Q12H (intervall 10-14 timer), administrert minst en time før eller to timer etter måltider.
• Dosering i 28 dager.

Eksperimentell: 5 mg Arm Cohort B

Legemiddel: PF-02545920

• Dosen vil titreres opp hver 2. dag i intervaller på 5 mg: 5 mg dag 1-2, 10 mg dag 3-4, 15 mg dag 5-6, og nå 20 mg fra dag 7 til dag 28.
• Muntlig ble ca. Q12H (intervall 10-14 timer), administrert minst en time før eller to timer etter måltider.
• Behandling i 28 dager.

Legemiddel: PF-02545920

• 5 mg dose
• Muntlig ble ca. Q12H (intervall 10-14 timer), administrert minst en time før eller to timer etter måltider.
• Dosering i 28 dager.

Placebo komparator: Placebo-armkohort B

Legemiddel: Placebo

- Muntlig, ca. Q12H (intervall 10-14 timer), administrert minst en time før eller to timer etter måltider.

Dosering i 28 dager.

Legemiddel: Placebo

• Muntlig ble ca. Q12H (intervall 10-14 timer), administrert minst en time før eller to timer etter måltider.
• Dosering i 28 dager.

Antall deltakere med behandlingsoppståtte bivirkninger (AE) eller alvorlige bivirkninger (SAE)

En AE var enhver uheldig medisinsk hendelse uten hensyn til årsakssammenheng hos en deltaker som fikk studiemedisin. En SAE var en AE som resulterte i ett av følgende utfall eller ansett som betydelig av en annen grunn: død; innledende eller langvarig innleggelse på sykehus; livstruende opplevelse (umiddelbar risiko for å dø); vedvarende eller betydelig funksjonshemming/inhabilitet; medfødt anomali. Behandlingsoppståtte er hendelser mellom første behandlingsdose og opp til oppfølgingsperioden som var fraværende før behandling eller som forverret seg i forhold til tilstanden før behandling. AE-er inkluderte både SAE-er og ikke-alvorlige AE-er.

Antall deltakere med laboratorieavvik som oppfyller kriteriene for potensiell klinisk bekymring (uten hensyn til grunnlinjeavvik)

Følgende laboratorieparametre ble analysert: hematologi (hemoglobin, hematokrit, røde blodlegemer [RBC], antall blodplater, antall hvite blodlegemer [WBC], totale nøytrofiler, eosinofiler, monocytter, basofiler, lymfocytter); blodkjemi (blod urea nitrogen [BUN], kreatinin, glukose, kalsium, natrium, kalium, klorid, total bikarbonat, aspartat aminotransferase [AST], alanin aminotransferase [ALT], total og direkte bilirubin, alkalisk fosfatase, urinsyre, albumin, og totalt protein; urinanalyse (pH, glukose, protein/albumin, hemoglobin/blod, ketoner/aceton, nitritter, leukocyttesterase, mikroskopi [hvis urinpeilepinnen var positiv for blod, protein, nitritter eller leukocyttesterase]); andre (urin/ serumgraviditetstest, glykosylert hemoglobin [HbA1c, hvis diabetiker]).

Antall deltakere med potensielt klinisk signifikante funn av vitale tegn

Vurdering av vitale tegn inkluderte puls og blodtrykk. Kriterier for vitale tegnverdier som møter potensiell klinisk bekymring inkluderte: liggende/sittende puls mindre enn (<)40 eller høyere enn (>)120 slag per minutt (bpm), stående pulsfrekvens <40 eller >140 bpm; systolisk blodtrykk (SBP) større enn eller lik (>=)30 millimeter kvikksølv (mmHg) endring fra baseline eller SBP <90 mmHg, diastolisk blodtrykk (DBP) >=20 mmHg endring fra baseline eller DBP <50 mmHg .

Antall deltakere med potensielt klinisk signifikante elektrokardiogram (EKG) funn

EKG-parametere inkluderte PR-intervall, QRS-kompleks og korrigert QT-intervall ved hjelp av Fridericias formel (QTcF). Kriterier for EKG-endringer som møter potensiell klinisk bekymring inkluderte: PR-intervall ≥200 millisekunder (ms) eller ≥25 % økning når baseline er >100 msek; QRS-intervall ≥50 % økning fra baseline når baseline er mindre enn eller lik (<=)200 msek; og QTcF ≥450 msek eller ≥30 msek økning fra baseline.

Antall deltakere med endring fra baseline i kroppsvekt på >=7 %

Vektvurdering ble utført av studielege eller utdannet studiesykepleier og ble inkludert i den fysiske undersøkelsen.

Kategorisk oppsummering av deltakere som møter stoppkriterier

Absolutt nøytrofiltall (ANC) og WBC ble overvåket for sikkerhets skyld. Deltakere med WBC <3000 men >=2000 celler/mm^3 eller ANC <1500 men >=1000 celler/mm^3 skulle få suspendert studiebehandling. Deltakere med WBC <2000 eller ANC <1000 celler/mm^3 skulle avbrytes fra studiedeltakelsen.

Endring fra baseline i Unified Huntington Disease Rating Scale (UHDRS) total motorscore på dag 28

UHDRS er en klinisk vurderingsskala for å gi en enhetlig vurdering av de kliniske egenskapene og forløpet til Huntingtons sykdom. Total Motor Score (TMS) er 1 av de 6 komponentene i UHDRS, inkluderer 31 elementer, og varierer fra en skala fra 0 til 124 (høyere score indikerer mer alvorlig sykdom).

Antall deltakere med selvmordstendenser (C-SSRS kartlagt til C-CASA) ved baseline

C-SSRS er et deltakervurdert spørreskjema for å vurdere selvmordstanker, selvmordsatferd, faktiske forsøk (ja eller nei-svar) og intensiteten av ideer (vurdert 1 = lav alvorlighetsgrad til 5 = høy alvorlighetsgrad). Ja/nei-svar er tilordnet Columbia Classification Algorithm of Suicide Assessment (C-CASA) kategorier: fullført selvmord, selvmordsforsøk, forberedende handlinger mot forestående selvmordsatferd, selvmordstanker og selvskadende atferd, eller ingen selvmordsintensjon. En deltaker kan ha et ja eller nei svar i mer enn 1 kategori.

Antall deltakere med selvmordstendenser (C-SSRS kartlagt til C-CASA) på dag 7

C-SSRS er et deltakervurdert spørreskjema for å vurdere selvmordstanker, selvmordsatferd, faktiske forsøk (ja eller nei-svar) og intensiteten av ideer (vurdert 1 = lav alvorlighetsgrad til 5 = høy alvorlighetsgrad). Ja/nei-svar er tilordnet Columbia Classification Algorithm of Suicide Assessment (C-CASA) kategorier: fullført selvmord, selvmordsforsøk, forberedende handlinger mot forestående selvmordsatferd, selvmordstanker og selvskadende atferd, eller ingen selvmordsintensjon. En deltaker kan ha et ja eller nei svar i mer enn 1 kategori.

Antall deltakere med selvmordstendenser (C-SSRS kartlagt til C-CASA) på dag 28

C-SSRS er et deltakervurdert spørreskjema for å vurdere selvmordstanker, selvmordsatferd, faktiske forsøk (ja eller nei-svar) og intensiteten av ideer (vurdert 1 = lav alvorlighetsgrad til 5 = høy alvorlighetsgrad). Ja/nei-svar er tilordnet Columbia Classification Algorithm of Suicide Assessment (C-CASA) kategorier: fullført selvmord, selvmordsforsøk, forberedende handlinger mot forestående selvmordsatferd, selvmordstanker og selvskadende atferd, eller ingen selvmordsintensjon. En deltaker kan ha et ja eller nei svar i mer enn 1 kategori.

Endring fra baseline i funksjonell magnetisk resonansavbildning (fMRI) i Monetary Incentive Delay (MID) oppgave på dag 28

Den monetære insentivforsinkelsesoppgaven (MID) er etablert som en pålitelig metode for å fremkalle ventral striatal (VS) aktivitet i forhold til forventning om belønning/straff og spores med dysfunksjonalitet over en rekke forhold der insentivmotivasjon antas å være unormal (schizofreni, depresjon, rusmisbruk og patologisk gambling). Farmakologisk intervensjon har vist reversering av observert underskudd. Beta-kontrastverdien til 'REW' er for analyse av belønningsrelatert aktivitet i VS innenfor det oppgaverelaterte 'belønningsnettverket' under forsterkningstilstanden (i forhold til nøytral) til MID-oppgaven. Endringene i betakontraster (fMRI) som er gitt er endringer i parameterestimater og har ikke en måleenhet.

Endring fra baseline i Grip Strength Incentiv Motivasjonsoppgave på dag 28: Prosent av maksimal frivillig sammentrekning (MVC)

Denne insentivkraftoppgaven ble utviklet for å uavhengig dissosiere i hvilken grad en deltaker reagerer på belønningsmotivasjon versus emosjonell motivasjon. Selve oppgaven inkluderte 12 repetisjoner av 9 prøvetyper, for totalt 108 forsøk, gruppert i en enkelt økt som varte i omtrent 20 minutter. Prøvetypene ble generert i henhold til en kombinasjon av 3 emosjonelle kategorier (negative, nøytrale og positive bilder presentert) og 3 pengeinsentiver (0,01, 0,1 og 1€). Emosjonelle kategorier og pengeinsentiver ble tilfeldig fordelt over forsøkene, og sekvensen ble fastsatt slik at alle forsøkspersoner ble vurdert på nøyaktig samme oppgave. For hver prøve ble forsøkspersonen først presentert med et emosjonelt bilde vist på skjermen i 3000 millisekunder (ms).