Étude évaluant l'innocuité, la tolérabilité et la fonction cérébrale de 2 doses de PF-0254920 chez des sujets atteints de la maladie de Huntington au stade précoce

Expérimental: Bras 20 mg Cohorte A

Médicament: PF-02545920

• La dose sera augmentée tous les 2 jours par incréments de 5 mg : 5 mg les jours 1-2, 10 mg les jours 3-4, 15 mg les jours 5-6 et atteindre 20 mg du jour 7 au jour 28.
• Par voie orale, env. Q12H (intervalle de 10 à 14 heures), administré au moins une heure avant ou deux heures après les repas.
• Traitement pendant 28 jours.

Médicament: PF-02545920

• dose de 5mg
• Par voie orale, env. Q12H (intervalle de 10 à 14 heures), administré au moins une heure avant ou deux heures après les repas.
• Dosage pendant 28 jours.

Comparateur placebo: Groupe placebo du bras A

Médicament: Placebo

- Par voie orale, env. Q12H (intervalle de 10 à 14 heures), administré au moins une heure avant ou deux heures après les repas.

Dosage pendant 28 jours.

Médicament: Placebo

• Par voie orale, env. Q12H (intervalle de 10 à 14 heures), administré au moins une heure avant ou deux heures après les repas.
• Dosage pendant 28 jours.

Expérimental: Bras 5 mg Cohorte B

Médicament: PF-02545920

• La dose sera augmentée tous les 2 jours par incréments de 5 mg : 5 mg les jours 1-2, 10 mg les jours 3-4, 15 mg les jours 5-6 et atteindre 20 mg du jour 7 au jour 28.
• Par voie orale, env. Q12H (intervalle de 10 à 14 heures), administré au moins une heure avant ou deux heures après les repas.
• Traitement pendant 28 jours.

Médicament: PF-02545920

• dose de 5mg
• Par voie orale, env. Q12H (intervalle de 10 à 14 heures), administré au moins une heure avant ou deux heures après les repas.
• Dosage pendant 28 jours.

Comparateur placebo: Groupe B du bras placebo

Médicament: Placebo

- Par voie orale, env. Q12H (intervalle de 10 à 14 heures), administré au moins une heure avant ou deux heures après les repas.

Dosage pendant 28 jours.

Médicament: Placebo

• Par voie orale, env. Q12H (intervalle de 10 à 14 heures), administré au moins une heure avant ou deux heures après les repas.
• Dosage pendant 28 jours.

Nombre de participants présentant des événements indésirables (EI) ou des événements indésirables graves (EIG) liés au traitement

Un EI était tout événement médical indésirable sans égard à la causalité chez un participant ayant reçu le médicament à l'étude. Un EIG était un EI entraînant l'un des résultats suivants ou jugé significatif pour toute autre raison : décès ; hospitalisation initiale ou prolongée; expérience mettant la vie en danger (risque immédiat de mourir); invalidité/incapacité persistante ou importante; anomalie congénitale. Les événements apparus sous traitement sont des événements entre la première dose de traitement et jusqu'à la période de suivi qui étaient absents avant le traitement ou qui se sont aggravés par rapport à l'état avant le traitement. Les EI comprenaient à la fois les EIG et les EI non graves.

Nombre de participants présentant des anomalies de laboratoire répondant aux critères de préoccupation clinique potentielle (sans tenir compte de l'anomalie de base)

Les paramètres de laboratoire suivants ont été analysés : hématologie (hémoglobine, hématocrite, numération des globules rouges [GR], numération plaquettaire, numération des globules blancs [GB], neutrophiles totaux, éosinophiles, monocytes, basophiles, lymphocytes ); chimie du sang (azote uréique du sang [BUN], créatinine, glucose, calcium, sodium, potassium, chlorure, bicarbonate total, aspartate aminotransférase [AST], alanine aminotransférase [ALT], bilirubine totale et directe, phosphatase alcaline, acide urique, albumine, et protéines totales ; analyse d'urine (pH, glucose, protéines/albumine, hémoglobine/sang, cétones/acétone, nitrites, estérase leucocytaire, microscopie [si la bandelette urinaire était positive pour le sang, les protéines, les nitrites ou l'estérase leucocytaire] ); autres (urine/ test de grossesse sérique, hémoglobine glycosylée [HbA1c, si diabétique]).

Nombre de participants présentant des signes vitaux potentiellement significatifs sur le plan clinique

L'évaluation des signes vitaux comprenait le pouls et la tension artérielle. Les critères pour les valeurs des signes vitaux répondant aux préoccupations cliniques potentielles comprenaient : pouls en position couchée/assise inférieur à (<) 40 ou supérieur à (>) 120 battements par minute (bpm), pouls debout < 40 ou > 140 bpm ; pression artérielle systolique (PAS) supérieure ou égale à (>=) 30 millimètres de mercure (mmHg) changement par rapport à la ligne de base ou PAS <90 mmHg, pression artérielle diastolique (PAD) > 20 mmHg changement par rapport à la ligne de base ou PAD <50 mmHg .

Nombre de participants présentant des résultats d'électrocardiogramme (ECG) potentiellement significatifs sur le plan clinique

Les paramètres ECG comprenaient l'intervalle PR, le complexe QRS et l'intervalle QT corrigé à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF). Les critères de modification de l'ECG répondant à une préoccupation clinique potentielle comprenaient : un intervalle PR ≥ 200 ms (msec) ou une augmentation ≥ 25 % lorsque la ligne de base est > 100 msec ; Intervalle QRS ≥ 50 % d'augmentation par rapport à la ligne de base lorsque la ligne de base est inférieure ou égale à (<=) 200 msec ; et augmentation de QTcF ≥ 450 msec ou ≥ 30 msec par rapport à la ligne de base.

Nombre de participants dont le poids corporel a changé par rapport à la ligne de base > = 7 %

L'évaluation du poids a été effectuée par un médecin de l'étude ou une infirmière formée à l'étude et a été incluse dans l'examen physique.

Résumé catégorique des participants répondant aux critères d'arrêt

Le nombre absolu de neutrophiles (ANC) et WBC ont été surveillés pour la sécurité. Les participants avec WBC <3000 mais >=2000 cellules/mm^3 ou ANC <1500 mais >=1000 cellules/mm^3 devaient voir le traitement de l'étude suspendu. Les participants avec WBC < 2 000 ou ANC < 1 000 cellules/mm^3 devaient être exclus de la participation à l'étude.

Changement par rapport au départ du score moteur total sur l'échelle unifiée d'évaluation de la maladie de Huntington (UHDRS) au jour 28

L'UHDRS est une échelle d'évaluation clinique qui fournit une évaluation uniforme des caractéristiques cliniques et de l'évolution de la maladie de Huntington. Le score moteur total (TMS) est l'un des 6 composants de l'UHDRS, comprend 31 éléments et va d'une échelle de 0 à 124 (les scores les plus élevés indiquent une maladie plus grave).

Nombre de participants ayant des tendances suicidaires (C-SSRS mappé à C-CASA) au départ

Le C-SSRS est un questionnaire évalué par les participants pour évaluer les idées suicidaires, les comportements suicidaires, les tentatives réelles (réponses oui ou non) et l'intensité des idées (cotées de 1 = faible gravité à 5 = haute gravité). Les réponses Oui/Non sont mappées aux catégories de l'algorithme de classification du suicide de Columbia (C-CASA) : suicide réussi, tentative de suicide, actes préparatoires à un comportement suicidaire imminent, idées suicidaires et comportement d'automutilation, ou aucune intention suicidaire. Un participant pouvait avoir une réponse oui ou non dans plus d'une catégorie.

Nombre de participants ayant des tendances suicidaires (C-SSRS mappé à C-CASA) au jour 7

Le C-SSRS est un questionnaire évalué par les participants pour évaluer les idées suicidaires, les comportements suicidaires, les tentatives réelles (réponses oui ou non) et l'intensité des idées (cotées de 1 = faible gravité à 5 = haute gravité). Les réponses Oui/Non sont mappées aux catégories de l'algorithme de classification du suicide de Columbia (C-CASA) : suicide réussi, tentative de suicide, actes préparatoires à un comportement suicidaire imminent, idées suicidaires et comportement d'automutilation, ou absence d'intention suicidaire. Un participant pouvait avoir une réponse oui ou non dans plus d'une catégorie.

Nombre de participants ayant des tendances suicidaires (C-SSRS mappé à C-CASA) au jour 28

Le C-SSRS est un questionnaire évalué par les participants pour évaluer les idées suicidaires, les comportements suicidaires, les tentatives réelles (réponses oui ou non) et l'intensité des idées (cotées de 1 = faible gravité à 5 = haute gravité). Les réponses Oui/Non sont mappées aux catégories de l'algorithme de classification du suicide de Columbia (C-CASA) : suicide réussi, tentative de suicide, actes préparatoires à un comportement suicidaire imminent, idées suicidaires et comportement d'automutilation, ou absence d'intention suicidaire. Un participant pouvait avoir une réponse oui ou non dans plus d'une catégorie.

Changement par rapport à la ligne de base dans l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) dans la tâche de retard incitatif monétaire (MID) au jour 28

La tâche de délai d'incitation monétaire (MID) est établie comme une méthode fiable pour susciter l'activité striatale ventrale (VS) en relation avec l'anticipation de récompense / punition et suivie avec des dysfonctionnements dans une gamme de conditions dans lesquelles la motivation incitative est considérée comme anormale (schizophrénie, dépression, toxicomanie et jeu pathologique). L'intervention pharmacologique a démontré l'inversion du déficit observé. La valeur de contraste bêta de « REW » est destinée à l'analyse de l'activité liée à la récompense dans VS au sein du « réseau de récompense » lié à la tâche pendant la condition de gain (par rapport au neutre) de la tâche MID. Les modifications des contrastes bêta (fMRI) fournies sont des modifications des estimations des paramètres et n'ont pas d'unité de mesure.

Changement par rapport à la ligne de base dans la tâche de motivation incitative de la force de préhension au jour 28 : pourcentage de contraction volontaire maximale (MVC)

Cette tâche de force incitative a été développée pour dissocier indépendamment le degré auquel un participant répond à la motivation de récompense par rapport à la motivation émotionnelle. La tâche elle-même comprenait 12 répétitions de 9 types d'essais, pour un total de 108 essais, regroupés en une seule séance d'environ 20 minutes. Les types d'essais ont été générés selon une combinaison de 3 catégories émotionnelles (images négatives, neutres et positives présentées) et de 3 incitations monétaires (0,01, 0,1 et 1 €). Les catégories émotionnelles et les incitations monétaires ont été réparties au hasard sur les essais et la séquence a été fixée de telle sorte que tous les sujets ont été évalués sur la même tâche exacte. Pour chaque essai, le sujet a d'abord été présenté avec une image émotionnelle affichée à l'écran pendant 3000 millisecondes (ms).