Исследование по оценке безопасности, переносимости и функции мозга двух доз PF-0254920 у субъектов с ранней болезнью Гентингтона

Экспериментальный: 20 мг, когорта группы А

Лекарство: ПФ-02545920

• Доза будет повышаться каждые 2 дня с шагом 5 мг: 5 мг в дни 1-2, 10 мг в дни 3-4, 15 мг в дни 5-6 и достигать 20 мг с 7 по 28 день.
• Устно, ок. Q12H (диапазон 10-14 часов), вводят по крайней мере за один час до или через два часа после еды.
• Лечение 28 дней.

Лекарство: ПФ-02545920

• доза 5 мг
• Устно, ок. Q12H (диапазон 10-14 часов), вводят по крайней мере за один час до или через два часа после еды.
• Дозировка на 28 дней.

Плацебо Компаратор: Группа плацебо A

Лекарство: Плацебо

- Устно, ок. Q12H (диапазон 10-14 часов), вводят по крайней мере за один час до или через два часа после еды.

Дозировка на 28 дней.

Лекарство: Плацебо

• Устно, ок. Q12H (диапазон 10-14 часов), вводят по крайней мере за один час до или через два часа после еды.
• Дозировка на 28 дней.

Экспериментальный: 5 мг, когорта группы B

Лекарство: ПФ-02545920

• Доза будет повышаться каждые 2 дня с шагом 5 мг: 5 мг в дни 1-2, 10 мг в дни 3-4, 15 мг в дни 5-6 и достигать 20 мг с 7 по 28 день.
• Устно, ок. Q12H (диапазон 10-14 часов), вводят по крайней мере за один час до или через два часа после еды.
• Лечение 28 дней.

Лекарство: ПФ-02545920

• доза 5 мг
• Устно, ок. Q12H (диапазон 10-14 часов), вводят по крайней мере за один час до или через два часа после еды.
• Дозировка на 28 дней.

Плацебо Компаратор: Группа плацебо B

Лекарство: Плацебо

- Устно, ок. Q12H (диапазон 10-14 часов), вводят по крайней мере за один час до или через два часа после еды.

Дозировка на 28 дней.

Лекарство: Плацебо

• Устно, ок. Q12H (диапазон 10-14 часов), вводят по крайней мере за один час до или через два часа после еды.
• Дозировка на 28 дней.

Количество участников с нежелательными явлениями, возникшими на фоне лечения (НЯ), или серьезными нежелательными явлениями (СНЯ)

НЯ представляло собой любое неблагоприятное медицинское явление без учета причинно-следственной связи у участника, принимавшего исследуемый препарат. СНЯ представлял собой НЯ, приведшее к любому из следующих исходов или считавшееся значимым по любой другой причине: смерть; начальная или длительная стационарная госпитализация; опасный для жизни опыт (непосредственный риск смерти); постоянная или значительная инвалидность/недееспособность; врожденная аномалия. Возникновение лечения — это явления между первой дозой лечения и до периода последующего наблюдения, которые отсутствовали до лечения или ухудшились по сравнению с состоянием до лечения. НЯ включали как СНЯ, так и несерьезные НЯ.

Количество участников с лабораторными отклонениями, отвечающими критериям потенциального клинического беспокойства (без учета исходных отклонений)

Были проанализированы следующие лабораторные показатели: гематология (гемоглобин, гематокрит, количество эритроцитов [эритроцитов], количество тромбоцитов, количество лейкоцитов [лейкоцитов], общее количество нейтрофилов, эозинофилов, моноцитов, базофилов, лимфоцитов); биохимический анализ крови (азот мочевины крови [АМК], креатинин, глюкоза, кальций, натрий, калий, хлориды, общий бикарбонат, аспартатаминотрансфераза [АСТ], аланинаминотрансфераза [АЛТ], общий и прямой билирубин, щелочная фосфатаза, мочевая кислота, альбумин, и общий белок; анализ мочи (pH, глюкоза, белок/альбумин, гемоглобин/кровь, кетоны/ацетон, нитриты, лейкоцитарная эстераза, микроскопия [если тест-полоска мочи положительна на кровь, белок, нитриты или лейкоцитарную эстеразу]); другие (моча/ сывороточный тест на беременность, гликозилированный гемоглобин [HbA1c, при диабете]).

Количество участников с потенциально клинически значимыми показателями жизненно важных функций

Оценка основных показателей жизнедеятельности включала частоту пульса и артериальное давление. Критерии показателей жизненно важных функций, отвечающих потенциальным клиническим опасениям, включали: частота пульса в положении лежа/сидя менее (<)40 или более (>)120 ударов в минуту (уд/мин), частота пульса в положении стоя <40 или >140 ударов в минуту; систолическое артериальное давление (САД) больше или равно (>=)30 миллиметров ртутного столба (мм рт.ст.) изменение от исходного уровня или САД <90 мм рт.ст., диастолическое артериальное давление (ДАД) >=20 мм рт.ст. изменение от исходного уровня или ДАД <50 мм рт.ст. .

Количество участников с потенциально клинически значимыми результатами электрокардиограммы (ЭКГ)

Параметры ЭКГ включали интервал PR, комплекс QRS и скорректированный интервал QT по формуле Фридериции (QTcF). Критерии изменений ЭКГ, отвечающих потенциальной клинической проблеме, включали: интервал PR ≥200 миллисекунд (мсек) или увеличение ≥25% при исходном уровне >100 мсек; Интервал QRS увеличивается на ≥50% по сравнению с исходным уровнем, когда исходный уровень меньше или равен (<=)200 мс; и увеличение QTcF ≥450 мс или ≥30 мс по сравнению с исходным уровнем.

Количество участников с изменением массы тела по сравнению с исходным уровнем >=7%

Оценка веса проводилась врачом-исследователем или обученной медсестрой-исследователем и включалась в физикальное обследование.

Категориальное резюме участников, отвечающих критериям остановки

Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) и количество лейкоцитов контролировали для безопасности. Участники с лейкоцитами <3000, но >=2000 клеток/мм^3 или АЧН <1500, но >=1000 клеток/мм^3 должны были приостановить исследуемое лечение. Участники с WBC <2000 или ANC <1000 клеток/мм^3 должны были быть исключены из участия в исследовании.

Изменение общего двигательного балла по Единой шкале оценки болезни Гентингтона (UHDRS) по сравнению с исходным уровнем на 28-й день

UHDRS представляет собой клиническую рейтинговую шкалу, обеспечивающую единообразную оценку клинических особенностей и течения болезни Гентингтона. Общая двигательная оценка (TMS) является одним из 6 компонентов UHDRS, включает 31 пункт и варьируется от 0 до 124 (более высокие баллы указывают на более тяжелое заболевание).

Количество участников с суицидальными наклонностями (C-SSRS сопоставлено с C-CASA) на исходном уровне

C-SSRS представляет собой оцениваемый участниками опросник для оценки суицидальных мыслей, суицидального поведения, фактических попыток (да или нет ответов) и интенсивности мыслей (оценка от 1 = низкая степень тяжести до 5 = высокая степень тяжести). Ответы Да/Нет сопоставляются с категориями Колумбийского классификационного алгоритма оценки суицида (C-CASA): завершенное самоубийство, попытка самоубийства, подготовительные действия к неизбежному суицидальному поведению, суицидальные мысли и самоповреждающее поведение или отсутствие суицидальных намерений. Участник мог дать ответ «да» или «нет» более чем в 1 категории.

Количество участников с суицидальными наклонностями (C-SSRS, сопоставленный с C-CASA) на 7-й день

C-SSRS представляет собой оцениваемый участниками опросник для оценки суицидальных мыслей, суицидального поведения, фактических попыток (да или нет ответов) и интенсивности мыслей (оценка от 1 = низкая степень тяжести до 5 = высокая степень тяжести). Ответы Да/Нет сопоставляются с категориями Колумбийского классификационного алгоритма оценки суицида (C-CASA): завершенное самоубийство, попытка самоубийства, подготовительные действия к неизбежному суицидальному поведению, суицидальные мысли и самоповреждающее поведение или отсутствие суицидальных намерений. Участник мог дать ответ «да» или «нет» более чем в 1 категории.

Количество участников с суицидальными наклонностями (C-SSRS, сопоставленный с C-CASA) на 28-й день

C-SSRS представляет собой оцениваемый участниками опросник для оценки суицидальных мыслей, суицидального поведения, фактических попыток (да или нет ответов) и интенсивности мыслей (оценка от 1 = низкая степень тяжести до 5 = высокая степень тяжести). Ответы Да/Нет сопоставляются с категориями Колумбийского классификационного алгоритма оценки суицида (C-CASA): завершенное самоубийство, попытка самоубийства, подготовительные действия к неизбежному суицидальному поведению, суицидальные мысли и самоповреждающее поведение или отсутствие суицидальных намерений. Участник мог дать ответ «да» или «нет» более чем в 1 категории.

Изменение по сравнению с исходным уровнем в функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ) в задаче денежного поощрения (MID) на 28-й день

Задание на отсрочку денежного стимула (MID) считается надежным методом выявления активности вентрального полосатого тела (VS) в связи с ожиданием вознаграждения/наказания и отслеживается с дисфункциями в ряде состояний, при которых побудительная мотивация считается ненормальной (шизофрения, депрессия, злоупотребление психоактивными веществами и патологическая склонность к азартным играм). Фармакологическое вмешательство продемонстрировало устранение наблюдаемого дефицита. Значение бета-контрастности «REW» предназначено для анализа активности, связанной с вознаграждением, в VS в рамках «сети вознаграждения», связанной с задачей, во время условия усиления (относительно нейтрального) задачи MID. Представленные изменения в бета-контрастах (fMRI) являются изменениями в оценках параметров и не имеют единицы измерения.

Изменение по сравнению с исходным уровнем в задаче стимулирования силы хвата на 28-й день: процент максимального произвольного сокращения (MVC)

Эта задача по стимулирующей силе была разработана для независимого разделения степени, в которой участник реагирует на мотивацию вознаграждения по сравнению с эмоциональной мотивацией. Само задание включало 12 повторений 9 типов проб, всего 108 проб, сгруппированных в одну сессию продолжительностью около 20 минут. Типы испытаний были сгенерированы в соответствии с комбинацией 3 эмоциональных категорий (представленные негативные, нейтральные и позитивные картинки) и 3 денежных поощрений (0,01, 0,1 и 1 евро). Эмоциональные категории и денежные поощрения были случайным образом распределены по испытаниям, а последовательность была фиксированной, так что все испытуемые оценивались по одному и тому же заданию. Для каждого испытания испытуемому сначала предъявляли эмоциональную картинку, отображаемую на экране в течение 3000 миллисекунд (мс).