研究评估 2 剂 PF-0254920 在早期亨廷顿病患者中的安全性、耐受性和脑功能

实验性的：20 毫克手臂队列 A

药品：PF-02545920

• 剂量将每 2 天增加 5 毫克：第 1-2 天 5 毫克，第 3-4 天 10 毫克，第 5-6 天 15 毫克，从第 7 天到第 28 天达到 20 毫克。
• 口头，约。 Q12H（范围 10-14 小时），至少在饭前一小时或饭后两小时服用。
• 治疗28天。

药品：PF-02545920

• 5毫克剂量
• 口头，约。 Q12H（范围 10-14 小时），至少在饭前一小时或饭后两小时服用。
• 给药 28 天。

安慰剂比较：安慰剂组队列 A

药品：安慰剂

- 口头，约。 Q12H（范围 10-14 小时），至少在饭前一小时或饭后两小时服用。

给药 28 天。

药品：安慰剂

• 口头，约。 Q12H（范围 10-14 小时），至少在饭前一小时或饭后两小时服用。
• 给药 28 天。

实验性的：5 毫克手臂队列 B

药品：PF-02545920

• 剂量将每 2 天增加 5 毫克：第 1-2 天 5 毫克，第 3-4 天 10 毫克，第 5-6 天 15 毫克，从第 7 天到第 28 天达到 20 毫克。
• 口头，约。 Q12H（范围 10-14 小时），至少在饭前一小时或饭后两小时服用。
• 治疗28天。

药品：PF-02545920

• 5毫克剂量
• 口头，约。 Q12H（范围 10-14 小时），至少在饭前一小时或饭后两小时服用。
• 给药 28 天。

安慰剂比较：安慰剂组队列 B

药品：安慰剂

- 口头，约。 Q12H（范围 10-14 小时），至少在饭前一小时或饭后两小时服用。

给药 28 天。

药品：安慰剂

• 口头，约。 Q12H（范围 10-14 小时），至少在饭前一小时或饭后两小时服用。
• 给药 28 天。

发生治疗紧急不良事件 (AE) 或严重不良事件 (SAE) 的参与者人数

AE 是任何不良的医疗事件，不考虑接受研究药物的参与者的因果关系。 SAE 是导致以下任何结果或因任何其他原因被视为重要的 AE：死亡；初次或长期住院治疗；危及生命的经历（立即死亡的风险）；持续或严重的残疾/无能力；先天性异常。 治疗中出现的事件是从第一次治疗到随访期间的事件，这些事件在治疗前不存在或相对于治疗前状态恶化。 AE 包括 SAE 和非严重 AE。

实验室异常符合潜在临床关注标准的参与者人数（不考虑基线异常）

分析了以下实验室参数：血液学（血红蛋白、血细胞比容、红细胞 [RBC] 计数、血小板计数、白细胞 [WBC] 计数、中性粒细胞总数、嗜酸性粒细胞、单核细胞、嗜碱性粒细胞、淋巴细胞）；血液化学（血尿素氮 [BUN]、肌酐、葡萄糖、钙、钠、钾、氯化物、总碳酸氢盐、天冬氨酸转氨酶 [AST]、丙氨酸转氨酶 [ALT]、总胆红素和直接胆红素、碱性磷酸酶、尿酸、白蛋白、和总蛋白；尿液分析（pH 值、葡萄糖、蛋白质/白蛋白、血红蛋白/血液、酮/丙酮、亚硝酸盐、白细胞酯酶、显微镜检查 [如果尿液试纸对血液、蛋白质、亚硝酸盐或白细胞酯酶呈阳性]）；其他（尿液/血清妊娠试验，糖化血红蛋白 [HbA1c，如果患有糖尿病]）。

具有潜在临床重要生命体征发现的参与者人数

生命体征评估包括脉率和血压。 满足潜在临床关注的生命体征值标准包括：仰卧/坐位脉率小于 (<)40 或大于 (>)120 次/分钟 (bpm)，站立脉率 <40 或 >140 bpm；收缩压 (SBP) 大于或等于 (>=)30 毫米汞柱 (mmHg) 相对于基线的变化或 SBP <90 mmHg，舒张压 (DBP) >=20 mmHg 相对于基线的变化或 DBP <50 mmHg .

具有潜在临床意义心电图 (ECG) 结果的参与者人数

ECG 参数包括 PR 间期、QRS 复合波和使用 Fridericia 公式 (QTcF) 校正的 QT 间期。 满足潜在临床关注的 ECG 变化标准包括：PR 间期≥200 毫秒 (msec) 或当基线 >100 毫秒时增加 ≥25%；当基线小于或等于 (<=)200 毫秒时，QRS 间期从基线增加 ≥50%；和 QTcF ≥ 450 毫秒或 ≥ 30 毫秒从基线增加。

体重从基线变化 >=7% 的参与者人数

体重评估由研究医师或训练有素的研究护士进行，并包括在体检中。

满足停止标准的参与者的分类总结

监测中性粒细胞绝对计数 (ANC) 和 WBC 的安全性。 WBC <3000 但 >=2000 个细胞/mm^3 或 ANC <1500 但 >=1000 个细胞/mm^3 的参与者将暂停研究治疗。 WBC <2000 或 ANC <1000 个细胞/mm^3 的参与者将停止参与研究。

第 28 天统一亨廷顿病评定量表 (UHDRS) 总运动评分相对于基线的变化

UHDRS 是一种临床评定量表，用于统一评估亨廷顿病的临床特征和病程。 总运动评分 (TMS) 是 UHDRS 的 6 个组成部分之一，包括 31 个项目，范围从 0 到 124（分数越高表示疾病越严重）。

基线时有自杀倾向（C-SSRS 映射到 C-CASA）的参与者人数

C-SSRS 是一份参与者评分问卷，用于评估自杀意念、自杀行为、实际尝试（是或否）和意念强度（评分 1 = 低严重性至 5 = 高严重性）。 是/否反应映射到哥伦比亚自杀评估分类算法 (C-CASA) 类别：完成自杀、自杀未遂、对即将发生的自杀行为的准备行为、自杀意念和自伤行为，或无自杀意图。 参与者可以在不止 1 个类别中做出是或否的回答。

第 7 天有自杀倾向的参与者人数（C-SSRS 映射到 C-CASA）

C-SSRS 是一份参与者评分问卷，用于评估自杀意念、自杀行为、实际尝试（是或否）和意念强度（评分 1 = 低严重性至 5 = 高严重性）。 是/否反应映射到哥伦比亚自杀评估分类算法 (C-CASA) 类别：完成自杀、自杀未遂、对即将发生的自杀行为的准备行为、自杀意念和自伤行为，或无自杀意图。 参与者可以在不止 1 个类别中做出是或否的回答。

第 28 天有自杀倾向的参与者人数（C-SSRS 映射到 C-CASA）

C-SSRS 是一份参与者评分问卷，用于评估自杀意念、自杀行为、实际尝试（是或否）和意念强度（评分 1 = 低严重性至 5 = 高严重性）。 是/否反应映射到哥伦比亚自杀评估分类算法 (C-CASA) 类别：完成自杀、自杀未遂、对即将发生的自杀行为的准备行为、自杀意念和自伤行为，或无自杀意图。 参与者可以在不止 1 个类别中做出是或否的回答。

第 28 天货币激励延迟 (MID) 任务中功能磁共振成像 (fMRI) 基线的变化

货币激励延迟 (MID) 任务被确定为一种可靠的方法，用于引发与奖励/惩罚预期相关的腹侧纹状体 (VS) 活动，并在激励动机被认为异常的一系列条件下（精神分裂症、精神分裂症、抑郁症、药物滥用和病态赌博）。 药物干预已证明观察到的缺陷发生逆转。 “REW”的 beta 对比度值用于分析在 MID 任务的增益条件（相对于中性）期间与任务相关的“奖励网络”中 VS 中的奖励相关活动。 提供的 beta 对比 (fMRI) 变化是参数估计的变化，没有测量单位。

第 28 天握力激励任务相对于基线的变化：最大自主收缩百分比 (MVC)

开发此激励力任务是为了独立分离参与者对奖励动机与情绪动机的反应程度。 该任务本身包括 9 种试验类型的 12 次重复，总共 108 次试验，在持续约 20 分钟的单个会话中分组。 试验类型是根据 3 种情绪类别（呈现的负面、中性和正面图片）和 3 种金钱激励（0.01、0.1 和 1 欧元）的组合生成的。 情绪类别和金钱激励随机分布在试验中，并且顺序是固定的，以便所有受试者在完全相同的任务上进行评估。 对于每个试验，首先向受试者呈现在屏幕上显示 3000 毫秒 (ms) 的情感图片。