Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und Gehirnfunktion von 2 Dosen PF-0254920 bei Patienten mit Chorea Huntington im Frühstadium

Experimental: 20 mg Arm Kohorte A

Arzneimittel: PF-02545920

• Die Dosis wird alle 2 Tage in 5-mg-Schritten erhöht: 5 mg an den Tagen 1-2, 10 mg an den Tagen 3-4, 15 mg an den Tagen 5-6 und erreicht 20 mg von Tag 7 bis Tag 28.
• Oral ca. Q12H (Bereich 10–14 Stunden), verabreicht mindestens eine Stunde vor oder zwei Stunden nach den Mahlzeiten.
• Behandlung für 28 Tage.

Arzneimittel: PF-02545920

• 5mg Dosis
• Oral ca. Q12H (Bereich 10–14 Stunden), verabreicht mindestens eine Stunde vor oder zwei Stunden nach den Mahlzeiten.
• Dosierung für 28 Tage.

Placebo-Komparator: Placebo-Arm Kohorte A

Arzneimittel: Placebo

- Oral, ca. Q12H (Bereich 10–14 Stunden), verabreicht mindestens eine Stunde vor oder zwei Stunden nach den Mahlzeiten.

Dosierung für 28 Tage.

Arzneimittel: Placebo

• Oral ca. Q12H (Bereich 10–14 Stunden), verabreicht mindestens eine Stunde vor oder zwei Stunden nach den Mahlzeiten.
• Dosierung für 28 Tage.

Experimental: 5-mg-Arm Kohorte B

Arzneimittel: PF-02545920

• Die Dosis wird alle 2 Tage in 5-mg-Schritten erhöht: 5 mg an den Tagen 1-2, 10 mg an den Tagen 3-4, 15 mg an den Tagen 5-6 und erreicht 20 mg von Tag 7 bis Tag 28.
• Oral ca. Q12H (Bereich 10–14 Stunden), verabreicht mindestens eine Stunde vor oder zwei Stunden nach den Mahlzeiten.
• Behandlung für 28 Tage.

Arzneimittel: PF-02545920

• 5mg Dosis
• Oral ca. Q12H (Bereich 10–14 Stunden), verabreicht mindestens eine Stunde vor oder zwei Stunden nach den Mahlzeiten.
• Dosierung für 28 Tage.

Placebo-Komparator: Placebo-Arm Kohorte B

Arzneimittel: Placebo

- Oral, ca. Q12H (Bereich 10–14 Stunden), verabreicht mindestens eine Stunde vor oder zwei Stunden nach den Mahlzeiten.

Dosierung für 28 Tage.

Arzneimittel: Placebo

• Oral ca. Q12H (Bereich 10–14 Stunden), verabreicht mindestens eine Stunde vor oder zwei Stunden nach den Mahlzeiten.
• Dosierung für 28 Tage.

Anzahl der Teilnehmer mit behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (AEs) oder schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SAEs)

Ein UE war jedes unerwünschte medizinische Ereignis ohne Berücksichtigung der Kausalität bei einem Teilnehmer, der das Studienmedikament erhielt. Ein SUE war ein UE, das zu einem der folgenden Ergebnisse führte oder aus einem anderen Grund als signifikant erachtet wurde: Tod; anfänglicher oder verlängerter stationärer Krankenhausaufenthalt; lebensbedrohliche Erfahrung (unmittelbare Sterbegefahr); anhaltende oder erhebliche Behinderung/Unfähigkeit; angeborene Anomalie. Behandlungsbedingt sind Ereignisse zwischen der ersten Behandlungsdosis und bis zum Nachbeobachtungszeitraum, die vor der Behandlung ausblieben oder die sich im Vergleich zum Zustand vor der Behandlung verschlimmerten. UEs umfassten sowohl SUEs als auch nicht schwerwiegende UEs.

Anzahl der Teilnehmer mit Laboranomalien, die die Kriterien für potenzielle klinische Bedenken erfüllen (ohne Berücksichtigung der Baseline-Anormalität)

Die folgenden Laborparameter wurden analysiert: Hämatologie (Hämoglobin, Hämatokrit, Anzahl der roten Blutkörperchen [RBC], Thrombozytenzahl, Anzahl der weißen Blutkörperchen [WBC], Gesamtzahl der Neutrophilen, Eosinophilen, Monozyten, Basophilen, Lymphozyten); Blutwerte (Blut-Harnstoff-Stickstoff [BUN], Kreatinin, Glucose, Calcium, Natrium, Kalium, Chlorid, Gesamtbicarbonat, Aspartat-Aminotransferase [AST], Alanin-Aminotransferase [ALT], Gesamt- und direktes Bilirubin, alkalische Phosphatase, Harnsäure, Albumin, und Gesamtprotein; Urinanalyse (pH, Glukose, Protein/Albumin, Hämoglobin/Blut, Ketone/Aceton, Nitrite, Leukozytenesterase, Mikroskopie [wenn Urinteststreifen positiv auf Blut, Protein, Nitrite oder Leukozytenesterase war]); Sonstiges (Urin/ Schwangerschaftstest im Serum, glykosyliertes Hämoglobin [HbA1c, bei Diabetikerin]).

Anzahl der Teilnehmer mit potenziell klinisch signifikanten Vitalzeichenbefunden

Die Bewertung der Vitalfunktionen umfasste Pulsfrequenz und Blutdruck. Zu den Kriterien für Vitalzeichenwerte, die potenzielle klinische Bedenken erfüllen, gehörten: Pulsfrequenz im Liegen/Sitzen von weniger als (<) 40 oder mehr als (>) 120 Schlägen pro Minute (bpm), Pulsfrequenz im Stehen < 40 oder > 140 bpm; systolischer Blutdruck (SBP) von größer oder gleich (>=) 30 Millimeter Quecksilbersäule (mmHg) Veränderung gegenüber dem Ausgangswert oder SBP < 90 mmHg, diastolischer Blutdruck (DBP) >= 20 mmHg Veränderung gegenüber dem Ausgangswert oder DBP < 50 mmHg .

Anzahl der Teilnehmer mit potenziell klinisch signifikanten Elektrokardiogramm (EKG)-Ergebnissen

Zu den EKG-Parametern gehörten das PR-Intervall, der QRS-Komplex und das korrigierte QT-Intervall unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF). Zu den Kriterien für EKG-Veränderungen, die potenzielle klinische Bedenken erfüllen, gehörten: PR-Intervall ≥ 200 Millisekunden (ms) oder Anstieg um ≥ 25 %, wenn der Ausgangswert > 100 ms beträgt; Anstieg des QRS-Intervalls um ≥50 % gegenüber dem Ausgangswert, wenn der Ausgangswert kleiner oder gleich (<=)200 ms ist; und QTcF ≥450 ms oder ≥30 ms Anstieg gegenüber dem Ausgangswert.

Anzahl der Teilnehmer mit einer Veränderung des Körpergewichts gegenüber dem Ausgangswert von >=7 %

Die Gewichtsbestimmung wurde von einem Studienarzt oder einer ausgebildeten Studienkrankenschwester durchgeführt und war Teil der körperlichen Untersuchung.

Kategorische Zusammenfassung der Teilnehmer, die die Abbruchkriterien erfüllen

Die absolute Neutrophilenzahl (ANC) und WBC wurden aus Sicherheitsgründen überwacht. Bei Teilnehmern mit WBC <3000 aber >=2000 Zellen/mm^3 oder ANC <1500 aber >=1000 Zellen/mm^3 wurde die Studienbehandlung ausgesetzt. Teilnehmer mit WBC < 2000 oder ANC < 1000 Zellen/mm^3 sollten von der Studienteilnahme ausgeschlossen werden.

Änderung des motorischen Gesamtscores der Unified Huntington Disease Rating Scale (UHDRS) am 28. Tag gegenüber dem Ausgangswert

Die UHDRS ist eine klinische Bewertungsskala zur einheitlichen Beurteilung der klinischen Merkmale und des Verlaufs der Huntington-Krankheit. Der Total Motor Score (TMS) ist eine der 6 Komponenten von UHDRS, umfasst 31 Items und reicht von einer Skala von 0 bis 124 (höhere Werte weisen auf eine schwerere Erkrankung hin).

Anzahl der Teilnehmer mit Suizidalität (C-SSRS zugeordnet zu C-CASA) zu Studienbeginn

C-SSRS ist ein von Teilnehmern bewerteter Fragebogen zur Bewertung von Suizidgedanken, Suizidverhalten, tatsächlichen Versuchen (Ja- oder Nein-Antworten) und Intensität der Gedanken (bewertet mit 1 = geringer Schweregrad bis 5 = hoher Schweregrad). Ja/Nein-Antworten werden den Kategorien des Columbia Classification Algorithm of Suicide Assessment (C-CASA) zugeordnet: vollendeter Suizid, Suizidversuch, Vorbereitungshandlungen auf ein bevorstehendes Suizidverhalten, Suizidgedanken und selbstverletzendes Verhalten oder keine Suizidabsicht. Ein Teilnehmer kann in mehr als einer Kategorie mit Ja oder Nein antworten.

Anzahl der Teilnehmer mit Suizidalität (C-SSRS zugeordnet zu C-CASA) an Tag 7

C-SSRS ist ein von Teilnehmern bewerteter Fragebogen zur Bewertung von Suizidgedanken, Suizidverhalten, tatsächlichen Versuchen (Ja- oder Nein-Antworten) und Intensität der Gedanken (bewertet mit 1 = geringer Schweregrad bis 5 = hoher Schweregrad). Ja/Nein-Antworten werden den Kategorien des Columbia Classification Algorithm of Suicide Assessment (C-CASA) zugeordnet: vollendeter Suizid, Suizidversuch, Vorbereitungshandlungen auf ein bevorstehendes Suizidverhalten, Suizidgedanken und selbstverletzendes Verhalten oder keine Suizidabsicht. Ein Teilnehmer kann in mehr als einer Kategorie mit Ja oder Nein antworten.

Anzahl der Teilnehmer mit Suizidalität (C-SSRS zugeordnet zu C-CASA) an Tag 28

C-SSRS ist ein von Teilnehmern bewerteter Fragebogen zur Bewertung von Suizidgedanken, Suizidverhalten, tatsächlichen Versuchen (Ja- oder Nein-Antworten) und Intensität der Gedanken (bewertet mit 1 = geringer Schweregrad bis 5 = hoher Schweregrad). Ja/Nein-Antworten werden den Kategorien des Columbia Classification Algorithm of Suicide Assessment (C-CASA) zugeordnet: vollendeter Suizid, Suizidversuch, Vorbereitungshandlungen auf ein bevorstehendes Suizidverhalten, Suizidgedanken und selbstverletzendes Verhalten oder keine Suizidabsicht. Ein Teilnehmer kann in mehr als einer Kategorie mit Ja oder Nein antworten.

Änderung gegenüber dem Ausgangswert in der funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRI) in der Aufgabe zur monetären Anreizverzögerung (MID) an Tag 28

Die Aufgabe der monetären Anreizverzögerung (MID) hat sich als zuverlässige Methode etabliert, um ventrale striatale (VS) Aktivität in Bezug auf Belohnungs-/Bestrafungsantizipation hervorzurufen, und wird mit Dysfunktionalitäten bei einer Reihe von Bedingungen verfolgt, bei denen die Anreizmotivation als abnormal angesehen wird (Schizophrenie, Depression, Drogenmissbrauch und pathologisches Glücksspiel). Eine pharmakologische Intervention hat eine Umkehrung des beobachteten Defizits gezeigt. Der Beta-Kontrastwert von „REW“ dient zur Analyse der belohnungsbezogenen Aktivität in VS innerhalb des aufgabenbezogenen „Belohnungsnetzwerks“ während der Verstärkungsbedingung (relativ zu neutral) der MID-Aufgabe. Die bereitgestellten Änderungen der Beta-Kontraste (fMRI) sind Änderungen der Parameterschätzungen und haben keine Maßeinheit.

Veränderung gegenüber dem Ausgangswert der Griffkraft-Incentive-Motivationsaufgabe an Tag 28: Prozent der maximalen freiwilligen Kontraktion (MVC)

Diese Incentive-Force-Aufgabe wurde entwickelt, um den Grad, in dem ein Teilnehmer auf Belohnungsmotivation gegenüber emotionaler Motivation reagiert, unabhängig zu dissoziieren. Die Aufgabe selbst umfasste 12 Wiederholungen von 9 Versuchstypen für insgesamt 108 Versuche, gruppiert in einer einzigen Sitzung, die etwa 20 Minuten dauerte. Die Versuchstypen wurden gemäß einer Kombination aus 3 emotionalen Kategorien (negative, neutrale und positive präsentierte Bilder) und 3 monetären Anreizen (0,01, 0,1 und 1 €) generiert. Emotionale Kategorien und monetäre Anreize wurden zufällig über die Versuche verteilt und die Reihenfolge wurde so festgelegt, dass alle Probanden bei genau derselben Aufgabe bewertet wurden. Für jeden Versuch wurde der Versuchsperson zuerst ein emotionales Bild präsentiert, das 3000 Millisekunden (ms) lang auf dem Bildschirm angezeigt wurde.