2 adag PF-0254920 biztonságosságát, tolerálhatóságát és agyműködését értékelő tanulmány korai Huntington-kórban szenvedő alanyoknál

Kísérleti: 20 mg kar A kohorsz

Drog: PF-02545920

• Az adagot 2 naponta 5 mg-mal növelik: 5 mg 1-2. napon, 10 mg 3-4. napon, 15 mg 5-6. napon, és a 7. naptól a 28. napig éri el a 20 mg-ot.
• Szájon át, kb. Q12H (10-14 óra tartomány), legalább egy órával étkezés előtt vagy két órával étkezés után kell beadni.
• Kezelés 28 napig.

Drog: PF-02545920

• 5 mg-os adag
• Szájon át, kb. Q12H (10-14 óra tartomány), legalább egy órával étkezés előtt vagy két órával étkezés után kell beadni.
• Adagolás 28 napig.

Placebo Comparator: Placebo kar A kohorsz

Drog: Placebo

- Szóban kb. Q12H (10-14 óra tartomány), legalább egy órával étkezés előtt vagy két órával étkezés után kell beadni.

Adagolás 28 napig.

Drog: Placebo

• Szájon át, kb. Q12H (10-14 óra tartomány), legalább egy órával étkezés előtt vagy két órával étkezés után kell beadni.
• Adagolás 28 napig.

Kísérleti: 5 mg kar, B kohorsz

Drog: PF-02545920

• Az adagot 2 naponta 5 mg-mal növelik: 5 mg 1-2. napon, 10 mg 3-4. napon, 15 mg 5-6. napon, és a 7. naptól a 28. napig éri el a 20 mg-ot.
• Szájon át, kb. Q12H (10-14 óra tartomány), legalább egy órával étkezés előtt vagy két órával étkezés után kell beadni.
• Kezelés 28 napig.

Drog: PF-02545920

• 5 mg-os adag
• Szájon át, kb. Q12H (10-14 óra tartomány), legalább egy órával étkezés előtt vagy két órával étkezés után kell beadni.
• Adagolás 28 napig.

Placebo Comparator: Placebo kar B kohorsz

Drog: Placebo

- Szóban kb. Q12H (10-14 óra tartomány), legalább egy órával étkezés előtt vagy két órával étkezés után kell beadni.

Adagolás 28 napig.

Drog: Placebo

• Szájon át, kb. Q12H (10-14 óra tartomány), legalább egy órával étkezés előtt vagy két órával étkezés után kell beadni.
• Adagolás 28 napig.

A kezelés során felmerülő nemkívánatos események (AE) vagy súlyos nemkívánatos események (SAE) résztvevőinek száma

A nemkívánatos esemény bármely nemkívánatos orvosi esemény volt, tekintet nélkül az okozati összefüggésre egy olyan résztvevőnél, aki vizsgálati gyógyszert kapott. A SAE olyan nemkívánatos esemény volt, amely a következő kimenetelek bármelyikét eredményezte, vagy bármilyen más okból jelentősnek ítélték: halál; kezdeti vagy hosszan tartó fekvőbeteg kórházi kezelés; életveszélyes tapasztalat (azonnali halálveszély); tartós vagy jelentős fogyatékosság/képtelenség; veleszületett anomália. A kezelés előtti időszak a kezelés első adagja és a követési időszak közötti események, amelyek a kezelés előtt hiányoztak, vagy a kezelés előtti állapothoz képest rosszabbodtak. A nemkívánatos események közé tartozott a SAE és a nem súlyos nemkívánatos eset is.

A lehetséges klinikai aggodalomra okot adó kritériumoknak megfelelő laboratóriumi eltérésekkel rendelkező résztvevők száma (a kiindulási rendellenességre való tekintet nélkül)

A következő laboratóriumi paramétereket elemeztük: hematológia (hemoglobin, hematokrit, vörösvérsejtszám [RBC], vérlemezkeszám, fehérvérsejtszám [WBC], összes neutrofil, eozinofil, monociták, bazofilek, limfociták); vérkémia (vér karbamid-nitrogén [BUN], kreatinin, glükóz, kalcium, nátrium, kálium, klorid, teljes bikarbonát, aszpartát-aminotranszferáz [AST], alanin-aminotranszferáz [ALT], teljes és direkt bilirubin, alkalikus foszfatáz, húgysav, albumin és teljes fehérje; vizeletvizsgálat (pH, glükóz, fehérje/albumin, hemoglobin/vér, ketonok/aceton, nitritek, leukocita-észteráz, mikroszkópos vizsgálat [ha a vizeletmérő pálca pozitív volt vérre, fehérjére, nitritekre vagy leukocita-észterázra]), egyéb (vizelet/ szérum terhességi teszt, glikozilált hemoglobin [HbA1c, ha cukorbeteg]).

Potenciálisan klinikailag jelentős életjelekkel rendelkező résztvevők száma

A vitális jelek értékelése magában foglalta a pulzusszámot és a vérnyomást. A potenciális klinikai aggodalomra okot adó életjel-értékek kritériumai a következők voltak: fekvő/ülő pulzusszám kevesebb, mint (<)40 vagy nagyobb, mint (>)120 ütés percenként (bpm), álló pulzusszám <40 vagy >140 bpm; A szisztolés vérnyomás (SBP) nagyobb vagy egyenlő (>=) 30 higanymilliméterrel (Hgmm) változik az alapvonalhoz képest vagy SBP <90 Hgmm, a diasztolés vérnyomás (DBP) >=20 Hgmm változás az alapvonalhoz képest vagy a DBP <50 Hgmm .

A potenciálisan klinikailag jelentős elektrokardiogram (EKG) leletekkel rendelkező résztvevők száma

Az EKG-paraméterek közé tartozott a PR-intervallum, a QRS-komplexum és a Fridericia-képlet (QTcF) segítségével korrigált QT-intervallum. A lehetséges klinikai aggodalomra okot adó EKG-változások kritériumai a következők voltak: PR intervallum ≥200 msec (msec) vagy ≥25%-os növekedés, ha a kiindulási érték >100 ms; QRS-intervallum ≥50%-os növekedés az alapvonalhoz képest, ha az alapvonal kisebb vagy egyenlő, mint (<=)200 msec; és a QTcF ≥450 msec vagy ≥30 msec-os növekedés a kiindulási értékhez képest.

Azon résztvevők száma, akiknél a testsúly az alapvonalhoz képest több mint 7%

A súlyfelmérést egy vizsgálati orvos vagy egy képzett vizsgálati nővér végezte, és a fizikális vizsgálat részét képezte.

A leállási kritériumokat teljesítő résztvevők kategorikus összefoglalása

Az abszolút neutrofilszámot (ANC) és a fehérvérsejtszámot a biztonságosság érdekében ellenőrizték. Azoknál a résztvevőknél, akiknél a WBC <3000, de >=2000 sejt/mm^3 vagy az ANC <1500, de >=1000 sejt/mm^3, a vizsgálati kezelést felfüggesztették. A WBC <2000 vagy ANC <1000 sejt/mm^3 esetén a vizsgálatban való részvételt meg kellett szakítani.

Változás az alapvonalhoz képest az egységes Huntington-kór értékelési skála (UHDRS) teljes motoros pontszámában a 28. napon

Az UHDRS egy klinikai értékelési skála, amely egységes értékelést biztosít a Huntington-kór klinikai jellemzőiről és lefolyásáról. A Total Motor Score (TMS) az UHDRS 6 összetevőjének egyike, 31 elemet tartalmaz, és 0-tól 124-ig terjed (a magasabb pontszámok súlyosabb betegséget jeleznek).

Az öngyilkossági hajlamú résztvevők száma (C-SSRS leképezve a C-CASA-ra) az alaphelyzetben

A C-SSRS egy résztvevő által besorolt ​​kérdőív az öngyilkossági gondolatok, az öngyilkos viselkedés, a tényleges kísérletek (igen vagy nem válaszok) és a gondolatok intenzitásának felmérésére (1 = alacsony súlyosságtól 5-ig = magas súlyosságig). Az igen/nem válaszok a Columbia Classification Algorithm of Suicide Assessment (C-CASA) kategóriáihoz vannak hozzárendelve: befejezett öngyilkosság, öngyilkossági kísérlet, a küszöbön álló öngyilkossági magatartásra irányuló előkészítő cselekmények, öngyilkossági gondolatok és önkárosító magatartás, vagy nincs öngyilkossági szándék. Egy résztvevő több kategóriában is igennel vagy nemmel válaszolhat.

Az öngyilkossági hajlamú résztvevők száma (C-SSRS a C-CASA-hoz leképezve) a 7. napon

A C-SSRS egy résztvevő által besorolt ​​kérdőív az öngyilkossági gondolatok, az öngyilkos viselkedés, a tényleges kísérletek (igen vagy nem válaszok) és a gondolatok intenzitásának felmérésére (1 = alacsony súlyosságtól 5-ig = magas súlyosságig). Az igen/nem válaszok a Columbia Classification Algorithm of Suicide Assessment (C-CASA) kategóriáihoz vannak hozzárendelve: befejezett öngyilkosság, öngyilkossági kísérlet, a küszöbön álló öngyilkossági magatartásra irányuló előkészítő cselekmények, öngyilkossági gondolatok és önkárosító magatartás, vagy nincs öngyilkossági szándék. Egy résztvevő több kategóriában is igennel vagy nemmel válaszolhat.

Az öngyilkossági hajlamú résztvevők száma (C-SSRS a C-CASA-hoz leképezve) a 28. napon

A C-SSRS egy résztvevő által besorolt ​​kérdőív az öngyilkossági gondolatok, az öngyilkos viselkedés, a tényleges kísérletek (igen vagy nem válaszok) és a gondolatok intenzitásának felmérésére (1 = alacsony súlyosságtól 5-ig = magas súlyosságig). Az igen/nem válaszok a Columbia Classification Algorithm of Suicide Assessment (C-CASA) kategóriáihoz vannak hozzárendelve: befejezett öngyilkosság, öngyilkossági kísérlet, a küszöbön álló öngyilkossági magatartásra irányuló előkészítő cselekmények, öngyilkossági gondolatok és önkárosító magatartás, vagy nincs öngyilkossági szándék. Egy résztvevő több kategóriában is igennel vagy nemmel válaszolhat.

Változás az alapvonalhoz képest a funkcionális mágneses rezonancia képalkotásban (fMRI) a monetáris ösztönző késleltetési (MID) feladatban a 28. napon

A monetáris ösztönző késleltetés (MID) feladat megbízható módszer a ventrális striatális (VS) aktivitás kiváltására a jutalom/büntetés-előrejelzéssel kapcsolatban, és diszfunkcionalitásokkal követhető nyomon számos olyan körülmény között, amelyekben az ösztönző motiváció abnormálisnak tekinthető (skizofrénia, depresszió, kábítószer-használat és kóros szerencsejáték). A farmakológiai beavatkozás a megfigyelt hiány visszafordítását mutatta. A „REW” béta kontrasztértéke a VS-ben a jutalommal kapcsolatos tevékenység elemzésére szolgál a feladathoz kapcsolódó „jutalomhálózaton” a MID-feladat erősítési feltétele (a semlegeshez viszonyítva) során. A béta-kontrasztokban (fMRI) megadott változások a paraméterbecslések változásai, és nincs mértékegységük.

Változás az alapvonalhoz képest a markolaterő-ösztönző motivációs feladatban a 28. napon: a maximális önkéntes összehúzódás (MVC) százaléka

Ezt az ösztönző erőfeladatot azért fejlesztették ki, hogy egymástól függetlenül megkülönböztessék a résztvevők jutalmazási motivációra adott válaszát az érzelmi motivációtól. Maga a feladat 9 próbatípus 12 ismétlését foglalta magában, összesen 108 próbát, egy körülbelül 20 perces munkamenetbe csoportosítva. A próbatípusokat 3 érzelmi kategória (negatív, semleges és pozitív bemutatott képek) és 3 pénzbeli ösztönző (0,01, 0,1 és 1 €) kombinációja alapján állítottuk elő. Az érzelmi kategóriákat és a pénzbeli ösztönzőket véletlenszerűen osztották el a kísérletek között, és a sorrendet úgy rögzítették, hogy az összes alanyt pontosan ugyanazon a feladaton értékelték. Minden egyes kísérletnél az alany először egy érzelmi képet mutatott be a képernyőn 3000 ezredmásodpercig (ms).