Studie ter evaluatie van de veiligheid, verdraagbaarheid en hersenfunctie van 2 doses PF-0254920 bij proefpersonen met de ziekte van Huntington in een vroeg stadium

Experimenteel: 20 mg armcohort A

Geneesmiddel: PF-02545920

• De dosis wordt elke 2 dagen verhoogd met stappen van 5 mg: 5 mg dag 1-2, 10 mg dag 3-4, 15 mg dag 5-6, en bereik 20 mg van dag 7 tot dag 28.
• Mondeling ca. Q12H (spreiding 10-14 uur), minimaal één uur vóór of twee uur na de maaltijd toegediend.
• Behandeling gedurende 28 dagen.

Geneesmiddel: PF-02545920

• dosis van 5 mg
• Mondeling ca. Q12H (spreiding 10-14 uur), minimaal één uur vóór of twee uur na de maaltijd toegediend.
• Dosering gedurende 28 dagen.

Placebo-vergelijker: Placeboarm cohort A

Geneesmiddel: Placebo

- mondeling ca. Q12H (spreiding 10-14 uur), minimaal één uur vóór of twee uur na de maaltijd toegediend.

Dosering gedurende 28 dagen.

Geneesmiddel: Placebo

• Mondeling ca. Q12H (spreiding 10-14 uur), minimaal één uur vóór of twee uur na de maaltijd toegediend.
• Dosering gedurende 28 dagen.

Experimenteel: 5 mg arm cohort B

Geneesmiddel: PF-02545920

• De dosis wordt elke 2 dagen verhoogd met stappen van 5 mg: 5 mg dag 1-2, 10 mg dag 3-4, 15 mg dag 5-6, en bereik 20 mg van dag 7 tot dag 28.
• Mondeling ca. Q12H (spreiding 10-14 uur), minimaal één uur vóór of twee uur na de maaltijd toegediend.
• Behandeling gedurende 28 dagen.

Geneesmiddel: PF-02545920

• dosis van 5 mg
• Mondeling ca. Q12H (spreiding 10-14 uur), minimaal één uur vóór of twee uur na de maaltijd toegediend.
• Dosering gedurende 28 dagen.

Placebo-vergelijker: Placeboarm Cohort B

Geneesmiddel: Placebo

- mondeling ca. Q12H (spreiding 10-14 uur), minimaal één uur vóór of twee uur na de maaltijd toegediend.

Dosering gedurende 28 dagen.

Geneesmiddel: Placebo

• Mondeling ca. Q12H (spreiding 10-14 uur), minimaal één uur vóór of twee uur na de maaltijd toegediend.
• Dosering gedurende 28 dagen.

Aantal deelnemers met tijdens de behandeling optredende bijwerkingen (AE's) of ernstige bijwerkingen (SAE's)

Een AE was elke ongewenste medische gebeurtenis zonder rekening te houden met oorzakelijk verband bij een deelnemer die het onderzoeksgeneesmiddel kreeg. Een SAE was een AE die resulteerde in een van de volgende uitkomsten of die om enige andere reden significant werd geacht: overlijden; initiële of langdurige intramurale ziekenhuisopname; levensbedreigende ervaring (onmiddellijke kans op overlijden); aanhoudende of aanzienlijke handicap/onbekwaamheid; aangeboren afwijking. Tijdens de behandeling optredende gebeurtenissen zijn gebeurtenissen tussen de eerste dosis van de behandeling en tot aan de follow-upperiode die vóór de behandeling afwezig waren of die verergerden ten opzichte van de toestand vóór de behandeling. AE's omvatten zowel SAE's als niet-ernstige AE's.

Aantal deelnemers met laboratoriumafwijkingen die voldoen aan de criteria voor mogelijk klinisch probleem (zonder rekening te houden met baseline-afwijkingen)

De volgende laboratoriumparameters werden geanalyseerd: hematologie (hemoglobine, hematocriet, aantal rode bloedcellen [RBC], aantal bloedplaatjes, aantal witte bloedcellen [WBC], totale neutrofielen, eosinofielen, monocyten, basofielen, lymfocyten); bloedchemie (bloedureumstikstof [BUN], creatinine, glucose, calcium, natrium, kalium, chloride, totaal bicarbonaat, aspartaataminotransferase [AST], alanineaminotransferase [ALT], totaal en direct bilirubine, alkalische fosfatase, urinezuur, albumine, en totaal eiwit; urineonderzoek (pH, glucose, eiwit/albumine, hemoglobine/bloed, ketonen/aceton, nitrieten, leukocytenesterase, microscopie [als urinepeilstok positief was voor bloed, eiwit, nitrieten of leukocytenesterase]); andere (urine/ serumzwangerschapstest, geglycosyleerd hemoglobine [HbA1c, indien diabeticus]).

Aantal deelnemers met potentieel klinisch significante bevindingen van vitale functies

De beoordeling van de vitale functies omvatte hartslag en bloeddruk. Criteria voor waarden van vitale functies die aan een potentieel klinisch probleem voldoen, omvatten: polsslag in liggende/zittende houding minder dan (<)40 of meer dan (>)120 slagen per minuut (bpm), staande polsslag <40 of >140 bpm; systolische bloeddruk (SBP) groter dan of gelijk aan (>=)30 millimeter kwik (mmHg) verandering ten opzichte van baseline of SBP <90 mmHg, diastolische bloeddruk (DBP) >=20 mmHg verandering ten opzichte van baseline of DBP <50 mmHg .

Aantal deelnemers met mogelijk klinisch significante bevindingen op het elektrocardiogram (ECG).

ECG-parameters omvatten PR-interval, QRS-complex en gecorrigeerd QT-interval met behulp van de formule van Fridericia (QTcF). Criteria voor ECG-veranderingen die tegemoet kwamen aan mogelijke klinische zorg omvatten: PR-interval ≥200 milliseconden (msec) of ≥25% toename wanneer de basislijn >100 msec is; QRS-interval ≥50% toename ten opzichte van baseline wanneer baseline kleiner is dan of gelijk is aan (<=)200 msec; en QTcF ≥450 msec of ≥30 msec toename ten opzichte van baseline.

Aantal deelnemers met verandering ten opzichte van baseline in lichaamsgewicht van >=7%

Gewichtsbepaling werd uitgevoerd door een onderzoeksarts of een getrainde onderzoeksverpleegkundige en werd opgenomen in het lichamelijk onderzoek.

Categorische samenvatting van deelnemers die voldoen aan stopcriteria

Het absolute aantal neutrofielen (ANC) en WBC werden gecontroleerd op veiligheid. Van deelnemers met WBC <3000 maar >=2000 cellen/mm^3 of ANC <1500 maar >=1000 cellen/mm^3 moest de studiebehandeling worden opgeschort. Deelnemers met WBC <2000 of ANC <1000 cellen/mm^3 moesten worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek.

Verandering ten opzichte van baseline in Unified Huntington Disease Rating Scale (UHDRS) Total Motor Score op dag 28

De UHDRS is een klinische beoordelingsschaal om een ​​uniforme beoordeling te geven van de klinische kenmerken en het beloop van de ziekte van Huntington. De Total Motor Score (TMS) is 1 van de 6 componenten van UHDRS, omvat 31 items en varieert van een schaal van 0 tot 124 (hogere scores duiden op een ernstiger ziektebeeld).

Aantal deelnemers met zelfmoordneigingen (C-SSRS toegewezen aan C-CASA) bij baseline

C-SSRS is een door deelnemers beoordeelde vragenlijst om suïcidale gedachten, suïcidaal gedrag, daadwerkelijke pogingen (ja of nee antwoorden) en intensiteit van de ideevorming te beoordelen (score 1=lage ernst tot 5=hoge ernst). Ja/Nee-antwoorden worden toegewezen aan de categorieën Columbia Classification Algorithm of Suicide Assessment (C-CASA): voltooide zelfmoord, zelfmoordpoging, voorbereidende handelingen voor dreigend zelfmoordgedrag, zelfmoordgedachten en zelfbeschadigend gedrag, of geen zelfmoordintentie. Een deelnemer kon in meer dan 1 categorie ja of nee antwoorden.

Aantal deelnemers met zelfmoordneigingen (C-SSRS toegewezen aan C-CASA) op dag 7

C-SSRS is een door deelnemers beoordeelde vragenlijst om suïcidale gedachten, suïcidaal gedrag, daadwerkelijke pogingen (ja of nee antwoorden) en intensiteit van de ideevorming te beoordelen (score 1=lage ernst tot 5=hoge ernst). Ja/Nee-antwoorden worden toegewezen aan de categorieën Columbia Classification Algorithm of Suicide Assessment (C-CASA): voltooide zelfmoord, zelfmoordpoging, voorbereidende handelingen met betrekking tot dreigend zelfmoordgedrag, zelfmoordgedachten en zelfbeschadigend gedrag, of geen zelfmoordintentie. Een deelnemer kon in meer dan 1 categorie ja of nee antwoorden.

Aantal deelnemers met zelfmoordneigingen (C-SSRS toegewezen aan C-CASA) op dag 28

C-SSRS is een door deelnemers beoordeelde vragenlijst om suïcidale gedachten, suïcidaal gedrag, daadwerkelijke pogingen (ja of nee antwoorden) en intensiteit van de ideevorming te beoordelen (score 1=lage ernst tot 5=hoge ernst). Ja/Nee-antwoorden worden toegewezen aan de categorieën Columbia Classification Algorithm of Suicide Assessment (C-CASA): voltooide zelfmoord, zelfmoordpoging, voorbereidende handelingen met betrekking tot dreigend zelfmoordgedrag, zelfmoordgedachten en zelfbeschadigend gedrag, of geen zelfmoordintentie. Een deelnemer kon in meer dan 1 categorie ja of nee antwoorden.

Verandering ten opzichte van baseline in Functional Magnetic Resonance Imaging (fMRI) in Monetary Incentive Delay (MID)-taak op dag 28

De monetaire stimuleringsvertraging (MID)-taak is gevestigd als een betrouwbare methode om ventrale striatale (VS)-activiteit op te wekken in relatie tot het anticiperen op beloning/straf en wordt gevolgd met disfunctionaliteiten in een reeks aandoeningen waarin stimuleringsmotivatie als abnormaal wordt beschouwd (schizofrenie, depressie, middelenmisbruik en pathologisch gokken). Farmacologische interventie heeft de omkering van het waargenomen tekort aangetoond. De bètacontrastwaarde van 'REW' is voor analyse van beloningsgerelateerde activiteit in VS binnen het taakgerelateerde 'beloningsnetwerk' tijdens de versterkingsconditie (ten opzichte van neutraal) van de MID-taak. De verstrekte veranderingen in bètacontrasten (fMRI) zijn veranderingen in parameterschattingen en hebben geen maateenheid.

Verandering ten opzichte van de basislijn in stimuleringsmotivatietaak voor grijpkracht op dag 28: percentage van maximale vrijwillige contractie (MVC)

Deze incentive force-taak is ontwikkeld om onafhankelijk de mate te dissociëren waarin een deelnemer reageert op beloningsmotivatie versus emotionele motivatie. De taak zelf omvatte 12 herhalingen van 9 proeftypes, voor een totaal van 108 proeven, gegroepeerd in een enkele sessie van ongeveer 20 minuten. De proeftypes werden gegenereerd op basis van een combinatie van 3 emotionele categorieën (negatieve, neutrale en positieve foto's gepresenteerd) en 3 monetaire prikkels (0,01, 0,1 en 1 €). Emotionele categorieën en financiële prikkels werden willekeurig verdeeld over de proeven en de volgorde was zo vastgesteld dat alle proefpersonen op exact dezelfde taak werden beoordeeld. Voor elke proef kreeg de proefpersoon eerst een emotioneel beeld te zien dat gedurende 3000 milliseconden (ms) op het scherm werd weergegeven.