Ph1b/2-annoksen eskalaatiotutkimus entinostatista pembrolitsumabin kanssa NSCLC:ssä ja laajennetut kohortit NSCLC:ssä, melanoomassa ja paksusuolensyövässä

Sisällyttämiskriteerit:

Potilaat, joilla on NSCLC:

1. Hänellä on histologisesti tai patologisesti vahvistettu uusiutunut/metastaattinen NSCLC.
2. jos sinulla on adenokarsinooma, joka on aiemmin testattu anaplastisen lymfoomakinaasin (ALK) uudelleenjärjestelyjen ja epidermaalisen kasvutekijäreseptorin (EGFR) mutaatioiden varalta, ja tulokset ovat saatavilla tässä tutkimuksessa, ja jos se on positiivinen, sitä on hoidettu aikaisemmalla EGFR:llä tai ALK:lla terapiaa.
3. Sai vähintään yhden kemoterapeuttisen hoito-ohjelman pitkälle edenneessä/metastaattisessa ympäristössä ja kokenut dokumentoidun, yksiselitteisesti etenevän sairauden joko RECIST 1.1:n tai kliinisen arvioinnin perusteella.

4. Potilaita, joilla on NSCLC, jotka on otettu laajennusvaiheen kohorttiin 1, ei olisi pitänyt aiemmin hoitaa PD-1/PD-L1-salpaavalla vasta-aineella

   Laajennusvaiheessa olevat potilaat, kohortit 2 ja 3:

5. Aiemmin hoidettu PD-1/PD-L1:tä estävällä vasta-aineella ja kokenut dokumentoitua, yksiselitteistä taudin etenemistä radiologisesti irRECISTin tai vastaavien kriteerien perusteella tällaisen hoidon viimeisen annoksen aikana tai 12 viikon sisällä sen jälkeen. Potilaiden on täytynyt saada vähintään 6 viikkoa PD-1/PD-L1-hoitoa kohortissa 3.

   Melanoomapotilaat:

6. Sen lisäksi, että häntä on aiemmin hoidettu PD-1/PD-L1:tä estävällä vasta-aineella (inkluusio #5), hänellä on histologisesti tai sytologisesti vahvistettu ei-leikkauskelvoton tai metastaattinen melanooma ja hän on kokenut yksiselitteisesti etenevän sairauden BRAF-inhibiittorihoidon aikana jos BRAF V600 -mutaatiopositiivinen. BRAF-inhibiittorihoitoa voi tapahtua tarkistuspisteen estäjähoidon JÄLKEEN.

   Laajenemisvaiheessa olevat potilaat, kohortti 4 (kolorektaalisyöpä):

7. Sai vähintään yhden kemoterapeuttisen hoito-ohjelman pitkälle edenneessä/metastaattisessa ympäristössä ja kokenut dokumentoidun, yksiselitteisesti etenevän sairauden joko RECIST 1.1:n tai kliinisen arvioinnin perusteella. Hänellä on oltava dokumentoitu epäsopivuuskorjauskykyinen paksusuolensyöpä, joka on määritetty joko immunohistokemialla epäsopivuuskorjausproteiinien suhteen tai PCR-pohjaisella toiminnallisella mikrosatelliitin epästabiiliudella. Kohorttiin 4 merkittyjä kolorektaalisyöpäpotilaita ei olisi pitänyt aiemmin hoitaa PD-1/PD-L1:tä estävällä vasta-aineella (eli pembrolitsumabilla, nivolumabilla, MEDI36MEDI4376:lla tai GNE PDL1:llä [MPDL3280A]).

   Kaikki potilaat:

8. 18-vuotias tai vanhempi sinä päivänä, jona kirjallinen tietoinen suostumus annetaan.
9. Jos sinulla on aivoetäpesäkkeitä, hänellä on oltava vakaa neurologinen tila paikallishoidon jälkeen vähintään 4 viikon ajan ilman steroidien käyttöä tai vakaalla tai pienentyvällä annoksella ≤10 mg prednisonia (tai vastaavaa) päivässä, ja hänellä ei saa olla neurologista toimintahäiriötä, joka häiritsisi neurologisten ja muiden haittavaikutusten arviointi.

10. Näyttö paikallisesti toistuvasta tai metastaattisesta taudista, joka perustuu kuvantamistutkimuksiin 28 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta:

    • Vähintään yksi mitattavissa oleva leesio ≥20 mm tavanomaisilla tekniikoilla tai ≥10 mm spiraali-CT-skannauksella tai MRI:llä, viimeinen kuvantaminen 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta. Jos mitattavissa on vain yksi leesio ja se sijaitsee aiemmin säteilytetyssä kentässä, sen on täytynyt osoittaa yksiselitteistä etenemistä RECISTin version 1.1 mukaan.
11. Jos saa sädehoitoa, hänellä on 2 viikon huuhtoutumisjakso hoidon päättymisen jälkeen ennen ensimmäisen tutkimuslääkeannoksen saamista, ja hänellä on edelleen vähintään yksi mitattavissa oleva leesio edellä olevan kriteerin mukaisesti.
12. ECOG-suorituskykytila ​​on 0 tai 1.
13. Sillä on hyväksyttävät, sovellettavat laboratorioparametrit.
14. Naishenkilöt eivät saa olla raskaana.
15. Jos mies, suostuu käyttämään asianmukaista ehkäisymenetelmää
16. Viimeisimmän aikaisemman kemoterapian toksisten vaikutusten koettu häviäminen asteeseen 1 tai alle (paitsi hiustenlähtö). Jos potilaalle tehtiin suuri leikkaus tai >30 Gy:n sädehoito, hänen on täytynyt toipua toimenpiteen myrkyllisyydestä ja/tai komplikaatioista.
17. Haluan ottaa tuoreita kasvainnäytteitä seulonnan aikana ja muina pakollisina ajankohtana tutkimusten arviointien aikataulun mukaisesti.
18. Pystyy ymmärtämään ja antamaan kirjallisen tietoisen suostumuksen ja noudattamaan opiskelumenettelyjä.

Poissulkemiskriteerit:

Potilaat, jotka täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä, eivät ole oikeutettuja tutkimukseen:

1. Immuunivajavuuden diagnoosi tai systeemisen steroidihoidon tai muun immunosuppressiivisen hoidon saaminen 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Kortikosteroidien fysiologisten annosten käyttö voidaan hyväksyä sponsorin kanssa neuvoteltuaan.
2. Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivilla aineilla, kortikosteroideilla tai immunosuppressiivisilla lääkkeillä). Korvaushoitoa (esim. tyroksiinia, insuliinia tai fysiologista kortikosteroidikorvaushoitoa lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoiminnassa) ei pidetä systeemisen hoidon muotona.
3. Aiempi interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD).
4. Allergia bentsamidille tai entinostaatin inaktiivisille komponenteille.
5. Aiempi allergia jollekin pembrolitsumabin aktiivisille tai inaktiivisille aineosille tai vaikea yliherkkyys (≥ luokka 3) pembrolutsumabille.

6. Aiemmat tai nykyiset todisteet kaikista tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä potilaan osallistumista tutkimukseen koko ajan tai ei ole potilaan edun mukaista osallistua tutkimukseen. hoitavan tutkijan mielipide, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

   • Sydäninfarkti tai valtimotromboemboliset tapahtumat 6 kuukauden sisällä ennen lähtötilannetta tai vaikea tai epästabiili angina pectoris, New York Heart Associationin (NYHA) luokan III tai IV sairaus tai QTc-aika > 470 ms.
   • Hallitsematon sydämen vajaatoiminta tai verenpainetauti, hallitsematon diabetes mellitus tai hallitsematon systeeminen infektio.
   • Toinen tunnettu lisäpahanlaatuinen syöpä, joka etenee tai vaatii aktiivista hoitoa (pois lukien asianmukaisesti hoidettu tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä, kohdunkaulan intraepiteliaalinen neoplasia [CIN]/kohdunkaulan karsinooma in situ tai melanooma in situ tai rintasyöpä in situ ductal carinooma) . Muiden syöpien aiempi historia on sallittu, kunhan ei ole ollut aktiivista sairautta viimeisten 5 vuoden aikana.
   • Hänellä on ollut (ei-tarttuva) keuhkokuume, joka vaati steroideja tai nykyinen keuhkotulehdus.
   • Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
   • Tunnetut aktiiviset keskushermoston etäpesäkkeet ja/tai karsinoomatoosi aivokalvontulehdus.

   Huomautus: Potilaat, joilla on aiemmin hoidettuja aivometastaaseja, voivat osallistua, jos he ovat stabiileja (ilman kuvantamisen näyttöä etenemisestä [käyttäen jokaisessa arvioinnissa samaa kuvantamismenetelmää, joko MRI- tai CT-skannausta] vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta ja kaikki neurologiset oireet ovat palanneet lähtötasolle), heillä ei ole merkkejä uusista tai laajenevista aivometastaaseista, eivätkä he käytä steroideja vähintään 2 viikkoon ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta tai ovat vakaalla tai laskevalla annoksella ≤ 10 mg päivässä prednisoni (tai vastaava). Tämä poikkeus ei sisällä karsinoomatoosia aivokalvontulehdusta, joka on poissuljettu kliinisestä stabiilisuudesta huolimatta.

7. Tunnetut psykiatriset tai päihdehäiriöt, jotka häiritsevät yhteistyötä tutkimuksen vaatimusten kanssa.
8. Osallistuu ja saa tällä hetkellä tutkimusterapiaa tai on osallistunut tutkimusaineen tutkimukseen ja saanut tutkimusterapiaa tai käyttänyt tutkimuslaitetta 4 viikon sisällä ensimmäisestä hoitoannoksesta.
9. Sai elävän viruksen rokotuksen 30 päivän kuluessa ensimmäisestä hoitoannoksesta.
10. Aiempi syövän vastainen monoklonaalinen vasta-aine (mAb) 4 viikon sisällä ennen lähtökohtaa tai joka ei ole toipunut (eli ≤ asteen 1 tai lähtötilanteessa) haittavaikutuksista johtuen yli 4 viikkoa aikaisemmin annetuista aineista.

11. Aiempi kemoterapia, kohdennettu pienimolekyylinen hoito tai sädehoito 2 viikon sisällä ennen tutkimuksen lähtötasoa tai henkilö, joka ei ole toipunut (eli ≤ asteen 1 tai lähtötilanteessa) AE-oireista aiemmin annetun aineen vuoksi.

    Huomautus: Potilaat, joilla on ≤ asteen 2 neuropatia tai ≤ asteen 2 hiustenlähtö, ovat poikkeus tästä kriteeristä ja voivat saada tutkimukseen.

    Huomautus: Jos potilaalle tehtiin suuri leikkaus, hänen on täytynyt toipua riittävästi toimenpiteen toksisuudesta ja/tai komplikaatioista ennen hoidon aloittamista.

12. Vastaanotettu verivalmisteiden (mukaan lukien verihiutaleet tai punasolut) siirto tai pesäkkeitä stimuloivien tekijöiden (mukaan lukien granulosyyttipesäkkeitä stimuloiva tekijä [G-CSF], granulosyyttimakrofagipesäkkeitä stimuloiva tekijä [GM-CSF] tai rekombinantti erytropoietiini) antaminen viikkoa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
13. Saat tällä hetkellä hoitoa millä tahansa muulla kiellettyjen lääkkeiden luettelossa mainituilla aineilla, kuten valproiinihapolla, tai muilla systeemisillä syöpälääkkeillä 14 päivän kuluessa ensimmäisestä hoitoannoksesta.
14. Jos nainen, on raskaana, imettää tai odottaa raskaaksi tulemista, tai jos mies, hän odottaa saavansa lapset ennustetun tutkimuksen keston aikana alkaen seulontakäynnistä 120 päivään viimeisestä tutkimuslääkeannoksesta.
15. Tunnettu ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) historia (HIV 1/2 -vasta-aineet).
16. Tunnettu aktiivinen B-hepatiitti (esim. hepatiitti B:n pinta-antigeenireaktiivinen) tai hepatiitti C (esim. C-hepatiittiviruksen ribonukleiinihappo [laadullinen]).
17. CRC-laajennuskohortissa ei aiempia pahanlaatuisia suolen tukkeumia, jotka olisivat vaatineet sairaalahoitoa 6 kuukauden aikana ennen ilmoittautumista
18. CRC-laajennuskohortissa ei ole esiintynyt hallitsematonta askitesta, joka määritellään oireelliseksi askitekseksi ja/tai toistuvaksi paracenteesiksi oireiden hallintaan viimeisen 3 kuukauden aikana