Ph1b/2 dózis-eszkalációs vizsgálat az entinosztátról pembrolizumabbal NSCLC-ben, expanziós kohorszokkal NSCLC-ben, melanomában és vastag- és végbélrákban

Bevételi kritériumok:

NSCLC-ben szenvedő betegek:

1. Szövettanilag vagy kórtanilag igazolt recidiváló/metasztatikus NSCLC-je van.
2. Ha adenokarcinómája van, amelyet előzőleg az anaplasztikus limfóma kináz (ALK) átrendeződése és az epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) mutációira teszteltek, az eredmények ebben a vizsgálatban gyűjthetők, és ha pozitív, előzetesen EGFR-rel vagy ALK-val kezelték. terápia.
3. Legalább 1 kemoterápiás kezelést kapott előrehaladott/metasztatikus környezetben, és dokumentált, egyértelműen progresszív betegséget tapasztalt akár RECIST 1.1, akár klinikai értékelés alapján.

4. Az expanziós fázis 1. kohorszába bevont NSCLC-ben szenvedő betegeket nem szabad korábban PD-1/PD-L1-blokkoló antitesttel kezelni.

   Bővítési fázisban lévő betegek, 2. és 3. kohorsz:

5. Korábban PD-1/PD-L1-blokkoló antitesttel kezelték, és a betegség dokumentált, egyértelmű radiográfiás progresszióját tapasztalta irRECIST vagy hasonló kritériumok alapján az ilyen kezelés utolsó adagja alatt vagy azt követően 12 héten belül. A betegeknek legalább 6 hetes PD-1/PD-L1 terápiában kell részesülniük a 3. kohorszban.

   Melanomában szenvedő betegek:

6. Amellett, hogy korábban PD-1/PD-L1-blokkoló antitesttel kezelték (5. zárvány), szövettanilag vagy citológiailag megerősített diagnózisa nem reszekálható vagy metasztatikus melanoma, és egyértelműen progresszív betegségben szenvedett a BRAF-gátlóval végzett kezelés során. ha a BRAF V600 mutáció-pozitív. A BRAF-inhibitorral történő kezelés az ellenőrzőpont-gátlóval végzett kezelés UTÁN történhet.

   Expanziós fázisban lévő betegek, 4. kohorsz (kolorektális rák):

7. Legalább 1 kemoterápiás kezelést kapott előrehaladott/metasztatikus környezetben, és dokumentált, egyértelműen progresszív betegséget tapasztalt akár RECIST 1.1, akár klinikai értékelés alapján. Bizonyára dokumentált az eltérés-javításban jártas vastagbélrák, amelyet immunhisztokémiával határoztak meg az eltérést javító fehérjékre vonatkozóan, vagy PCR-alapú funkcionális mikroszatellita instabilitást. A 4. kohorszba bevont vastag- és végbélrákos betegeket nem szabad korábban PD-1/PD-L1-blokkoló antitesttel (azaz pembrolizumabbal, nivolumabbal, MEDI36MEDI4376-tal vagy GNE PDL1-gyel [MPDL3280A]) kezelni.

   Minden beteg:

8. 18 éves vagy idősebb az írásos beleegyezés megadásának napján.
9. Ha agyi áttétjei vannak, stabil neurológiai státusszal kell rendelkeznie legalább 4 hétig tartó helyi kezelést követően szteroidok alkalmazása nélkül, vagy stabil vagy csökkenő, napi ≤10 mg prednizon (vagy azzal egyenértékű) dózis mellett, és nem kell olyan neurológiai diszfunkciótól mentesülnie, amely megzavarná a neurológiai és egyéb nemkívánatos események értékelése.

10. A lokálisan kiújuló vagy áttétes betegség bizonyítéka az első vizsgálati gyógyszer dózisát megelőző 28 napon belüli képalkotó vizsgálatok alapján:

    • Legalább 1 mérhető lézió ≥20 mm-es hagyományos technikákkal vagy ≥10 mm-es spirális CT-vizsgálattal vagy MRI-vel, az utolsó képalkotó vizsgálat az első vizsgálati gyógyszeradagot megelőző 28 napon belül történt. Ha csak 1 mérhető elváltozás van, és az előzőleg besugárzott területen található, akkor a RECIST 1.1-es verziója szerint egyértelmű progressziót kell mutatnia.
11. Ha sugárterápiában részesül, 2 hetes kiürülési periódusa van a kezelés befejezését követően az első vizsgálati gyógyszerdózis beadása előtt, és továbbra is legalább 1 mérhető elváltozása van a fenti kritériumoknak megfelelően.
12. Az ECOG teljesítmény állapota 0 vagy 1.
13. Elfogadható, alkalmazható laboratóriumi paraméterekkel rendelkezik.
14. A női alanyok nem lehetnek terhesek.
15. Ha férfi, vállalja, hogy megfelelő fogamzásgátlási módszert alkalmaz
16. A legutóbbi korábbi kemoterápia toxikus hatásának (kivéve az alopecia) 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatú megszűnése. Ha a betegen nagyobb műtéten vagy 30 Gy feletti sugárkezelésen estek át, akkor a beavatkozás során fellépő toxicitásból és/vagy szövődményekből fel kell gyógyulnia.
17. Hajlandó friss tumorminta vételére a szűrés során és más kötelezően kijelölt időpontokban, a vizsgálati értékelések ütemezése szerint.
18. Képes megérteni és írásos beleegyező nyilatkozatot adni, valamint betartani a vizsgálati eljárásokat.

Kizárási kritériumok:

Az alábbi kritériumok bármelyikének megfelelő betegek nem vehetnek részt a vizsgálatban:

1. Immunhiány diagnosztizálása vagy szisztémás szteroid terápia vagy bármely más immunszuppresszív terápia alkalmazása a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 7 napon belül. A kortikoszteroidok fiziológiás dózisainak alkalmazása a szponzorral folytatott konzultációt követően engedélyezhető.
2. Aktív autoimmun betegség, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerekkel, kortikoszteroidokkal vagy immunszuppresszív gyógyszerekkel). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén) nem tekinthető szisztémás kezelésnek.
3. Intersticiális tüdőbetegség (ILD) anamnézisében.
4. Allergia a benzamidra vagy az entinosztát inaktív összetevőire.
5. Az anamnézisben szereplő allergia a pembrolizumab bármely aktív vagy inaktív összetevőjére, vagy súlyos túlérzékenység (≥3. fokozat) a pembroluzumabbal szemben.

6. Bármilyen állapot, terápia vagy laboratóriumi eltérés előzményei vagy jelenlegi bizonyítékai, amelyek megzavarhatják a vizsgálat eredményeit, megzavarhatják a beteg részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem áll érdekében a beteg érdekeit a vizsgálatban való részvételhez. a kezelő vizsgáló véleménye, beleértve, de nem kizárólagosan:

   • Szívinfarktus vagy artériás thromboemboliás események a kiindulási állapotot megelőző 6 hónapon belül, vagy súlyos vagy instabil angina, New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. osztályú betegség, vagy QTc-intervallum > 470 msec.
   • Nem kontrollált szívelégtelenség vagy magas vérnyomás, kontrollálatlan diabetes mellitus vagy kontrollálatlan szisztémás fertőzés.
   • Egy másik ismert további rosszindulatú daganat, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényel (kivéve a megfelelően kezelt bazálissejtes karcinómát, a bőr laphámsejtjét, a cervicalis intraepiteliális neopláziát [CIN]/in situ méhnyakrákot vagy in situ melanomát, vagy az emlő in situ duktális karinómáját) . Más rák korábbi kórtörténete megengedett, feltéve, hogy az előző 5 évben nem fordult elő aktív betegség.
   • Korábban (nem fertőző) tüdőgyulladása volt, amely szteroid kezelést igényelt, vagy jelenlegi tüdőgyulladás.
   • Aktív fertőzés, amely szisztémás terápiát igényel.
   • Ismert aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztázisok és/vagy karcinómás agyhártyagyulladás.

   Megjegyzés: A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező betegek is részt vehetnek, feltéve, hogy stabilak (a képalkotó progresszió bizonyítéka nélkül [azonos képalkotó módszert alkalmazva minden egyes értékeléshez, akár MRI, akár CT vizsgálat]) legalább 4 héttel a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt. és bármely neurológiai tünet visszatért a kiindulási értékre), nincs bizonyítékuk új vagy megnagyobbodó agyi metasztázisokra, és nem használnak szteroidokat a vizsgált gyógyszer első adagja előtt legalább 2 hétig, vagy stabil vagy csökkenő, ≤10 mg-os napi adagot szednek. prednizon (vagy azzal egyenértékű). Ez a kivétel nem vonatkozik a karcinómás meningitisre, amely a klinikai stabilitástól függetlenül kizárt.

7. Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarok, amelyek megzavarják a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.
8. Jelenleg vizsgálati terápiában vesz részt és részesül, vagy részt vett egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban, és vizsgálati terápiát kapott, vagy vizsgálati eszközt használt a kezelés első adagját követő 4 héten belül.
9. Élő vírus elleni védőoltást kapott a kezelés első adagját követő 30 napon belül.
10. Korábbi rákellenes monoklonális antitest (mAb) a kiindulási állapotot megelőző 4 héten belül, vagy aki nem gyógyult fel (vagyis ≤ 1. fokozatú vagy kiindulási állapotban) a több mint 4 héttel korábban beadott szerek következtében fellépő mellékhatásokból.

11. Korábbi kemoterápia, célzott kis molekulájú terápia vagy sugárterápia a vizsgálat kiindulási állapotát megelőző 2 héten belül, vagy aki nem gyógyult (vagyis ≤ 1. fokozat vagy a kiinduláskor) a korábban beadott szer miatti nemkívánatos eseményekből.

    Megjegyzés: A ≤2. fokozatú neuropátiában vagy ≤2. fokozatú alopeciában szenvedő betegek kivételt képeznek e kritérium alól, és jogosultak lehetnek a vizsgálatra.

    Megjegyzés: Ha a betegen nagy műtéten esett át, a kezelés megkezdése előtt megfelelően felépülnie kell a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből.

12. Vérkészítmények (beleértve a vérlemezkéket vagy a vörösvértesteket) kapott transzfúziója vagy kolóniastimuláló faktorok (beleértve a granulocita-kolónia-stimuláló faktort [G-CSF], a granulocita-makrofág-kolónia-stimuláló faktort [GM-CSF] vagy a rekombináns eritropoetint) beadása héttel a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt.
13. Jelenleg a tiltott gyógyszerek listáján szereplő bármely más szerrel, például valproinsavval vagy más szisztémás rákos szerrel kezelik a kezelés első adagját követő 14 napon belül.
14. Ha nő, terhes, szoptat vagy teherbe esik, vagy ha férfi, gyermeknemzésre számíthat a vizsgálat tervezett időtartamán belül, a szűrővizsgálattól kezdve a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 120 napig.
15. Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) előfordulása (HIV 1/2 antitestek).
16. Ismert aktív hepatitis B (pl. hepatitis B felületi antigénreaktív) vagy hepatitis C (pl. hepatitis C vírus ribonukleinsav [minőségi]).
17. A CRC expanziós kohorsz esetében a kórelőzményben nem szerepelt kórházi kezelést igénylő rosszindulatú bélelzáródás a felvételt megelőző 6 hónapban
18. A CRC expanziós kohorsz esetében az elmúlt 3 hónapban nem fordult elő kontrollálatlan ascites, amelyet tüneti ascitesként és/vagy ismételt paracentézisként határoztak meg a tünetek kezelésére