Ph1b/2 dose-eskaleringsstudie av Entinostat med Pembrolizumab ved NSCLC med ekspansjonskohorter ved NSCLC, melanom og tykktarmskreft

Inklusjonskriterier:

Pasienter med NSCLC:

1. Har histologisk eller patologisk bekreftet residiverende/metastatisk NSCLC.
2. Hvis har adenokarsinom, som kreves tidligere testet for anaplastisk lymfomkinase (ALK) omorganisering og epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR) mutasjoner, med resultater tilgjengelig for innsamling i denne studien, og, hvis positive, har blitt behandlet med tidligere EGFR eller ALK terapi.
3. Fikk minst 1 kjemoterapeutisk regime i avansert/metastatisk setting og opplevd dokumentert, utvetydig progressiv sykdom ved enten RECIST 1.1 eller klinisk vurdering.

4. Pasienter med NSCLC registrert i kohort 1 av ekspansjonsfasen skal ikke tidligere ha blitt behandlet med et PD-1/PD-L1-blokkerende antistoff

   Pasienter i ekspansjonsfasen, kohorter 2 og 3:

5. Tidligere behandlet med et PD-1/PD-L1-blokkerende antistoff og opplevd dokumentert, utvetydig radiografisk sykdomsprogresjon ved irRECIST, eller lignende kriterier under eller innen 12 uker etter siste dose av slik behandling. Pasienter må ha mottatt minst 6 uker med PD-1/PD-L1-behandling for kohort 3.

   Pasienter med melanom:

6. Har i tillegg til tidligere å ha blitt behandlet med et PD-1/PD-L1-blokkerende antistoff (inkludering #5), en histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av inoperabelt eller metastatisk melanom og opplevd en utvetydig progressiv sykdom under behandling med en BRAF-hemmer hvis BRAF V600 mutasjonspositiv. Behandling med BRAF-hemmer kan forekomme ETTER behandling med sjekkpunkthemmer.

   Pasienter i ekspansjonsfasen, kohort 4 (kolorektal kreft):

7. Fikk minst 1 kjemoterapeutisk regime i avansert/metastatisk setting og opplevd dokumentert, utvetydig progressiv sykdom ved enten RECIST 1.1 eller klinisk vurdering. Må ha dokumentert mismatch reparasjonsdyktig tykktarmskreft som bestemt av enten immunhistokjemi for mismatch reparasjonsproteiner eller PCR-basert funksjonell mikrosatellitt-ustabilitet. Pasienter med kolorektal kreft registrert i kohort 4 skal ikke tidligere ha blitt behandlet med et PD-1/PD-L1-blokkerende antistoff (dvs. pembrolizumab, nivolumab, MEDI36MEDI4376 eller GNE PDL1 [MPDL3280A])

   Alle pasienter:

8. 18 år eller eldre den dagen skriftlig informert samtykke gis.
9. Hvis har hjernemetastaser, må ha stabil nevrologisk status etter lokal behandling i minst 4 uker uten bruk av steroider eller på stabil eller avtagende dose på ≤10 mg daglig prednison (eller tilsvarende), og må være uten nevrologisk dysfunksjon som kan forvirre evaluering av nevrologiske og andre bivirkninger.

10. Bevis på lokalt tilbakevendende eller metastatisk sykdom basert på bildeundersøkelser innen 28 dager før den første studiemedikamentdosen:

    • Minst 1 målbar lesjon ≥20 mm ved konvensjonelle teknikker eller ≥10 mm ved spiral-CT-skanning eller MR, med den siste avbildningen utført innen 28 dager før den første studiemedikamentdosen. Hvis det kun er 1 målbar lesjon og den er lokalisert i tidligere bestrålt felt, må den ha vist entydig progresjon i henhold til RECIST, versjon 1.1.
11. Hvis du mottar strålebehandling, har en 2-ukers utvaskingsperiode etter fullført behandling før du mottar den første studiemedikamentdosen og fortsetter å ha minst 1 målbar lesjon, i henhold til kriteriet ovenfor.
12. ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1.
13. Har akseptable, gjeldende laboratorieparametere.
14. Kvinnelige forsøkspersoner må ikke være gravide.
15. Hvis mann, godtar å bruke en adekvat prevensjonsmetode
16. Opplevd oppløsning av toksisk(e) effekt(er) av den siste tidligere kjemoterapien til grad 1 eller mindre (unntatt alopecia). Hvis pasienten gjennomgikk større operasjoner eller strålebehandling på >30 Gy, må de ha kommet seg etter toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen.
17. Villig til å få friske svulstprøver samlet under screening og på andre tidspunkter utpekt som obligatoriske, i henhold til studieplanen.
18. Kunne forstå og gi skriftlig informert samtykke og følge studieprosedyrer.

Ekskluderingskriterier:

Pasienter som oppfyller noen av følgende kriterier er ikke kvalifisert for studiedeltakelse:

1. Diagnostisering av immunsvikt eller mottak av systemisk steroidbehandling eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet. Bruk av fysiologiske doser kortikosteroider kan godkjennes etter konsultasjon med sponsoren.
2. Aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt) anses ikke som en form for systemisk behandling.
3. Anamnese med interstitiell lungesykdom (ILD).
4. Allergi mot benzamid eller inaktive komponenter av entinostat.
5. Anamnese med allergi mot aktive eller inaktive ingredienser i pembrolizumab eller alvorlig overfølsomhet (≥grad 3) overfor pembrolizumab.

6. Anamnese eller nåværende bevis på enhver tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre pasientens deltakelse under hele studiens varighet, eller ikke er i pasientens beste interesse å delta, i mening fra den behandlende etterforskeren, inkludert, men ikke begrenset til:

   • Myokardinfarkt eller arterielle tromboemboliske hendelser innen 6 måneder før baseline eller alvorlig eller ustabil angina, New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV sykdom, eller et QTc-intervall > 470 msek.
   • Ukontrollert hjertesvikt eller hypertensjon, ukontrollert diabetes mellitus eller ukontrollert systemisk infeksjon.
   • En annen kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling (unntatt tilstrekkelig behandlet basalcellekarsinom, plateepitel i huden, cervical intraepitelial neoplasia [CIN]/cervical carcinoma in situ eller melanoma in situ, eller ductal carinoma in situ av brystet) . Tidligere historie med annen kreft er tillatt, så lenge det ikke er noen aktiv sykdom i løpet av de siste 5 årene.
   • Har en historie med (ikke-smittsom) lungebetennelse som krevde steroider eller nåværende pneumonitt.
   • Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
   • Kjente aktive sentralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karsinomatøs meningitt.

   Merk: Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er stabile (uten bevis på progresjon ved bildediagnostikk [bruker identisk bildebehandlingsmodalitet for hver vurdering, enten MR eller CT-skanning] i minst 4 uker før den første dosen av studiemedikamentet og eventuelle nevrologiske symptomer har returnert til baseline), har ingen tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser, og bruker ikke steroider i minst 2 uker før den første dosen av studiemedikamentet eller er på stabil eller synkende dose på ≤10 mg daglig prednison (eller tilsvarende). Dette unntaket inkluderer ikke karsinomatøs meningitt som er ekskludert uavhengig av klinisk stabilitet.

7. Kjente psykiatriske eller ruslidelser som ville forstyrre samarbeidet med kravene til studien.
8. For tiden deltar og mottar studieterapi eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel og mottatt studieterapi eller brukt undersøkelsesutstyr innen 4 uker etter den første dosen av behandlingen.
9. Fikk en levende virusvaksinasjon innen 30 dager etter første behandlingsdose.
10. Tidligere anti-kreft monoklonalt antistoff (mAb) innen 4 uker før baseline eller som ikke har kommet seg (dvs. ≤grad 1 eller ved baseline) fra AE på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere.

11. Tidligere kjemoterapi, målrettet terapi med små molekyler eller strålebehandling innen 2 uker før studiens baseline eller som ikke har kommet seg (dvs. ≤grad 1 eller ved baseline) fra AE på grunn av et tidligere administrert middel.

    Merk: Pasienter med ≤grad 2 nevropati eller ≤grad 2 alopecia er et unntak fra dette kriteriet og kan kvalifisere for studien.

    Merk: Hvis pasienten gjennomgikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før behandlingsstart.

12. Mottatt transfusjon av blodprodukter (inkludert blodplater eller røde blodceller) eller administrering av kolonistimulerende faktorer (inkludert granulocytt-kolonistimulerende faktor [G-CSF], granulocyttmakrofag-kolonistimulerende faktor [GM-CSF], eller rekombinant erytropoietin) innen 4 uker før den første dosen av studiemedikamentet.
13. Mottar for tiden behandling med andre midler som er oppført på listen over forbudte medisiner, slik som valproinsyre eller andre systemiske kreftmidler innen 14 dager etter første dose av behandlingen.
14. Hvis en kvinne, er gravid, ammer eller forventer å bli gravid, eller hvis en mann, forventer å få barn innen den anslåtte varigheten av studien, fra og med screeningbesøket til og med 120 dager etter siste dose av studiemedikamentet.
15. Kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer).
16. Kjent aktiv hepatitt B (f.eks. hepatitt B overflateantigenreaktiv) eller hepatitt C (f.eks. hepatitt C-virus ribonukleinsyre [kvalitativ]).
17. For CRC-ekspansjonskohort, ingen tidligere historie med ondartet tarmobstruksjon som krever sykehusinnleggelse i de 6 månedene før innmelding
18. For CRC-ekspansjonskohorten, ingen historie med ukontrollert ascites, definert som symptomatisk ascites og/eller gjentatte paracenteser for symptomkontroll de siste 3 månedene