Ph1b/2 Badanie zwiększania dawki entinostatu z pembrolizumabem w NSCLC z kohortami ekspansji w NSCLC, czerniaku i raku jelita grubego

Kryteria przyjęcia:

Pacjenci z NSCLC:

1. Ma potwierdzony histologicznie lub patologicznie nawracający/przerzutowy NSCLC.
2. Jeśli ma gruczolakoraka, wymagane jest wcześniejsze badanie pod kątem rearanżacji kinazy chłoniaka anaplastycznego (ALK) i mutacji receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR), z wynikami dostępnymi do zebrania w tym badaniu, a jeśli wynik jest dodatni, był wcześniej leczony EGFR lub ALK terapia.
3. Otrzymał co najmniej 1 schemat chemioterapii w stadium zaawansowanym/z przerzutami i doświadczył udokumentowanej, jednoznacznie postępującej choroby według RECIST 1.1 lub oceny klinicznej.

4. Pacjenci z NSCLC włączeni do kohorty 1 fazy ekspansji nie powinni być wcześniej leczeni przeciwciałem blokującym PD-1/PD-L1

   Pacjenci w fazie ekspansji, kohorty 2 i 3:

5. Wcześniej leczony przeciwciałem blokującym PD-1/PD-L1 i doświadczający udokumentowanej, jednoznacznej radiologicznej progresji choroby według irRECIST lub podobnych kryteriów w trakcie lub w ciągu 12 tygodni po ostatniej dawce takiego leczenia. Pacjenci muszą być poddani terapii PD-1/PD-L1 przez co najmniej 6 tygodni w kohorcie 3.

   Pacjenci z czerniakiem:

6. Oprócz tego, że był wcześniej leczony przeciwciałem blokującym PD-1/PD-L1 (włączenie nr 5), ma potwierdzoną histologicznie lub cytologicznie diagnozę nieoperacyjnego lub przerzutowego czerniaka i doświadczył jednoznacznie postępującej choroby podczas leczenia inhibitorem BRAF jeśli mutacja BRAF V600 jest pozytywna. Leczenie inhibitorem BRAF może nastąpić PO leczeniu inhibitorem punktu kontrolnego.

   Pacjenci w fazie ekspansji, kohorta 4 (rak jelita grubego):

7. Otrzymał co najmniej 1 schemat chemioterapii w stadium zaawansowanym/z przerzutami i doświadczył udokumentowanej, jednoznacznie postępującej choroby według RECIST 1.1 lub oceny klinicznej. Musi mieć udokumentowanego raka okrężnicy zdolnego do naprawy niedopasowania, co określono za pomocą immunohistochemii dla białek naprawiających niedopasowania lub funkcjonalną niestabilność mikrosatelitarną opartą na PCR. Pacjenci z rakiem jelita grubego włączeni do Kohorty 4 nie powinni być wcześniej leczeni przeciwciałem blokującym PD-1/PD-L1 (tj. pembrolizumabem, niwolumabem, MEDI36MEDI4376 lub GNE PDL1 [MPDL3280A])

   Wszyscy pacjenci:

8. Wiek 18 lat lub starszy w dniu wyrażenia pisemnej świadomej zgody.
9. Jeśli ma przerzuty do mózgu, musi mieć stabilny stan neurologiczny po leczeniu miejscowym przez co najmniej 4 tygodnie bez stosowania steroidów lub na stabilnej lub zmniejszającej się dawce ≤10 mg prednizonu na dobę (lub odpowiednik) i nie może mieć dysfunkcji neurologicznych, które mogłyby zaburzać ocena neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych.

10. Dowody miejscowego nawrotu lub przerzutów choroby na podstawie badań obrazowych w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku:

    • Co najmniej 1 mierzalna zmiana ≥20 mm za pomocą konwencjonalnych technik lub ≥10 mm za pomocą spiralnej tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego, przy czym ostatnie obrazowanie wykonano w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Jeśli występuje tylko 1 zmiana mierzalna i znajduje się ona w polu wcześniej napromienianym, musi wykazywać jednoznaczną progresję zgodnie z RECIST, wersja 1.1.
11. Jeśli otrzymuje radioterapię, ma 2-tygodniowy okres wymywania po zakończeniu leczenia przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku i nadal ma co najmniej 1 mierzalną zmianę zgodnie z powyższym kryterium.
12. Stan wydajności ECOG 0 lub 1.
13. Posiada akceptowalne, obowiązujące parametry laboratoryjne.
14. Kobiety nie mogą być w ciąży.
15. Jeśli mężczyzna, wyraża zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji
16. Doświadczone ustąpienie efektów toksycznych ostatniej wcześniejszej chemioterapii do stopnia 1. lub niższego (z wyjątkiem łysienia). Jeśli pacjent przeszedł poważną operację lub radioterapię >30 Gy, musiał ustąpić po toksyczności i/lub powikłaniach interwencji.
17. Chęć pobrania świeżych próbek guza podczas badań przesiewowych oraz w innych punktach czasowych wyznaczonych jako obowiązkowe, zgodnie z harmonogramem ocen badań.
18. Potrafi zrozumieć i wyrazić pisemną świadomą zgodę oraz przestrzegać procedur badania.

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów nie kwalifikują się do udziału w badaniu:

1. Rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymywanie ogólnoustrojowej terapii sterydowej lub jakiejkolwiek innej formy terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Stosowanie fizjologicznych dawek kortykosteroidów może być zatwierdzone po konsultacji ze Sponsorem.
2. Aktywna choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. środkami modyfikującymi przebieg choroby, kortykosteroidami lub lekami immunosupresyjnymi). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
3. Historia śródmiąższowej choroby płuc (ILD).
4. Alergia na benzamid lub nieaktywne składniki entinostatu.
5. Historia alergii na jakiekolwiek aktywne lub nieaktywne składniki pembrolizumabu lub ciężka nadwrażliwość (≥ stopnia 3.) na pembroluzumab.

6. Historia lub obecne dowody jakiegokolwiek stanu, terapii lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogłyby zafałszować wyniki badania, zakłócać udział pacjenta w badaniu przez cały czas trwania lub udział w badaniu nie leży w najlepszym interesie pacjenta opinia prowadzącego badanie, w tym między innymi:

   • Zawał mięśnia sercowego lub tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe w ciągu 6 miesięcy przed początkiem lub ciężka lub niestabilna dławica piersiowa, choroba klasy III lub IV wg NYHA lub odstęp QTc > 470 ms.
   • Niekontrolowana niewydolność serca lub nadciśnienie tętnicze, niekontrolowana cukrzyca lub niekontrolowana infekcja ogólnoustrojowa.
   • Inny znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia (z wyłączeniem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego, płaskonabłonkowego skóry, śródnabłonkowej neoplazji szyjki macicy [CIN]/raka szyjki in situ lub czerniaka in situ lub raka przewodowego in situ piersi) . Dopuszczalna jest wcześniejsza historia innego raka, o ile nie ma aktywnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat.
   • Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub obecne zapalenie płuc.
   • Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
   • Znane czynne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych.

   Uwaga: Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że ich stan jest stabilny (bez dowodów na progresję w badaniu obrazowym [przy użyciu identycznej metody obrazowania dla każdej oceny, albo MRI, albo tomografii komputerowej) przez co najmniej 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają nowych lub powiększających się przerzutów do mózgu i nie stosują sterydów przez co najmniej 2 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub przyjmują stabilną lub zmniejszającą się dawkę ≤10 mg na dobę prednizon (lub odpowiednik). Wyjątek ten nie obejmuje raka opon mózgowo-rdzeniowych, które jest wykluczone niezależnie od stabilności klinicznej.

7. Znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymaganiami badania.
8. Obecnie uczestniczy i otrzymuje badaną terapię lub uczestniczyła w badaniu badanego środka i otrzymała badaną terapię lub używała badanego urządzenia w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki leczenia.
9. Otrzymał szczepienie żywym wirusem w ciągu 30 dni od pierwszej dawki leczenia.
10. Wcześniejsze przeciwnowotworowe przeciwciało monoklonalne (mAb) w ciągu 4 tygodni przed punktem wyjściowym lub które nie wyzdrowiało (tj. Stopień ≤1 lub na początku) z AE z powodu środków podanych ponad 4 tygodnie wcześniej.

11. Uprzednia chemioterapia, ukierunkowana terapia drobnocząsteczkowa lub radioterapia w ciągu 2 tygodni przed punktem wyjściowym badania lub osoba, która nie wyzdrowiała (tj. ≤stopień 1 lub na początku) z AE z powodu wcześniej podanego środka.

    Uwaga: Pacjenci z neuropatią stopnia ≤2 lub łysieniem stopnia ≤2 stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania.

    Uwaga: Jeśli pacjent przeszedł poważny zabieg chirurgiczny, przed rozpoczęciem leczenia musiał odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją.

12. Przetaczanie produktów krwiopochodnych (w tym płytek krwi lub krwinek czerwonych) lub podanie czynników stymulujących tworzenie kolonii (w tym czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów [G-CSF], czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów [GM-CSF] lub rekombinowanej erytropoetyny) w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
13. Obecnie leczony jakimkolwiek innym środkiem wymienionym na liście leków zabronionych, takim jak kwas walproinowy lub innymi ogólnoustrojowymi czynnikami nowotworowymi w ciągu 14 dni od pierwszej dawki leczenia.
14. Jeśli kobieta jest w ciąży, karmi piersią lub spodziewa się poczęcia, lub jeśli jest mężczyzną, spodziewa się spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej, przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
15. Znana historia ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2).
16. Znane aktywne zapalenie wątroby typu B (np. wirusowe zapalenie wątroby typu B reagujące z antygenem powierzchniowym) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. kwas rybonukleinowy wirusa zapalenia wątroby typu C [jakościowo]).
17. W przypadku kohorty ekspansji CRC brak wcześniejszej historii złośliwej niedrożności jelit wymagającej hospitalizacji w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem
18. W przypadku kohorty z ekspansją CRC brak historii niekontrolowanego wodobrzusza, definiowanego jako objawowe wodobrzusze i/lub powtarzające się paracentezy w celu opanowania objawów w ciągu ostatnich 3 miesięcy