Estudio de aumento de dosis de Ph1b/2 de entinostat con pembrolizumab en NSCLC con cohortes de expansión en NSCLC, melanoma y cáncer colorrectal

Criterios de inclusión:

Pacientes con CPNM:

1. Tiene NSCLC recurrente/metastásico confirmado histológica o patológicamente.
2. Si tiene adenocarcinoma, se requiere que se haya realizado previamente la prueba de reordenamientos de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK) y mutaciones del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), con resultados disponibles para la recopilación en este estudio y, si es positivo, ha sido tratado con EGFR o ALK previo terapia.
3. Recibió al menos 1 régimen quimioterapéutico en el entorno avanzado/metastásico y experimentó una enfermedad progresiva inequívoca documentada por RECIST 1.1 o evaluación clínica.

4. Los pacientes con NSCLC inscritos en la cohorte 1 de la fase de expansión no deberían haber sido tratados previamente con un anticuerpo bloqueador de PD-1/PD-L1

   Pacientes en Fase de Expansión, Cohortes 2 y 3:

5. Previamente tratado con un anticuerpo bloqueador de PD-1/PD-L1 y experimentado progresión radiográfica inequívoca documentada de la enfermedad por irRECIST, o criterios similares durante o dentro de las 12 semanas posteriores a la última dosis de dicho tratamiento. Los pacientes deben haber recibido al menos 6 semanas de terapia con PD-1/PD-L1 para la cohorte 3.

   Pacientes con melanoma:

6. Además de haber sido tratado previamente con un anticuerpo bloqueador de PD-1/PD-L1 (inclusión n.° 5), tiene un diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de melanoma irresecable o metastásico y experimentó una enfermedad progresiva inequívoca durante el tratamiento con un inhibidor de BRAF si la mutación BRAF V600 es positiva. El tratamiento con el inhibidor de BRAF puede ocurrir DESPUÉS del tratamiento con el inhibidor del punto de control.

   Pacientes en fase de expansión, cohorte 4 (cáncer colorrectal):

7. Recibió al menos 1 régimen quimioterapéutico en el entorno avanzado/metastásico y experimentó una enfermedad progresiva inequívoca documentada por RECIST 1.1 o evaluación clínica. Debe haber documentado cáncer de colon competente en la reparación de errores de emparejamiento según lo determinado por inmunohistoquímica para proteínas reparadoras de errores de emparejamiento o inestabilidad funcional de microsatélites basada en PCR. Los pacientes con cáncer colorrectal inscritos en la cohorte 4 no deberían haber sido tratados previamente con un anticuerpo bloqueador de PD-1/PD-L1 (es decir, pembrolizumab, nivolumab, MEDI36MEDI4376 o GNE PDL1 [MPDL3280A])

   Todos los pacientes:

8. Tener 18 años o más el día en que se otorga el consentimiento informado por escrito.
9. Si tiene metástasis cerebrales, debe tener un estado neurológico estable después de la terapia local durante al menos 4 semanas sin el uso de esteroides o con una dosis estable o decreciente de ≤10 mg diarios de prednisona (o equivalente), y debe estar sin disfunción neurológica que pudiera confundir el evaluación de EA neurológicos y de otro tipo.

10. Evidencia de enfermedad localmente recurrente o metastásica basada en estudios de imágenes dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio:

    • Al menos 1 lesión medible ≥20 mm por técnicas convencionales o ≥10 mm por tomografía computarizada espiral o resonancia magnética, con la última imagen realizada dentro de los 28 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Si solo hay 1 lesión medible y está ubicada en un campo previamente irradiado, debe haber demostrado una progresión inequívoca según RECIST, versión 1.1.
11. Si recibe radioterapia, tiene un período de lavado de 2 semanas después de completar el tratamiento antes de recibir la primera dosis del fármaco del estudio y continúa teniendo al menos 1 lesión medible, según el criterio anterior.
12. Estado funcional ECOG de 0 o 1.
13. Tiene parámetros de laboratorio aceptables y aplicables.
14. Los sujetos femeninos no deben estar embarazadas.
15. Si es hombre, acepta usar un método anticonceptivo adecuado
16. Resolución experimentada de los efectos tóxicos de la quimioterapia previa más reciente a Grado 1 o menos (excepto alopecia). Si el paciente se sometió a cirugía mayor o radioterapia de >30 Gy, debe haberse recuperado de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención.
17. Estar dispuesto a que se recolecten muestras de tumores recientes durante la selección y en otros puntos de tiempo designados como obligatorios, según el Programa de evaluaciones del estudio.
18. Capaz de entender y dar consentimiento informado por escrito y cumplir con los procedimientos del estudio.

Criterio de exclusión:

Los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios no son elegibles para participar en el estudio:

1. Diagnóstico de inmunodeficiencia o recibir terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. El uso de dosis fisiológicas de corticosteroides puede aprobarse previa consulta con el Patrocinador.
2. Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
3. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (EPI).
4. Alergia a la benzamida o componentes inactivos del entinostat.
5. Antecedentes de alergias a cualquiera de los ingredientes activos o inactivos de pembrolizumab o hipersensibilidad grave (≥Grado 3) a pembroluzumab.

6. Antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del paciente durante todo el estudio o que no sea lo mejor para el paciente participar en el estudio. opinión del Investigador tratante, incluyendo, pero no limitado a:

   • Infarto de miocardio o eventos tromboembólicos arteriales dentro de los 6 meses anteriores al inicio o angina grave o inestable, enfermedad de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA), o un intervalo QTc > 470 mseg.
   • Insuficiencia cardíaca o hipertensión no controlada, diabetes mellitus no controlada o infección sistémica no controlada.
   • Otra neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo (excluyendo carcinoma de células basales, células escamosas de la piel, neoplasia intraepitelial cervical [CIN]/carcinoma cervical in situ o melanoma in situ, o carcinoma ductal in situ de la mama tratados adecuadamente) . Se permiten antecedentes de otro tipo de cáncer, siempre que no haya una enfermedad activa en los 5 años anteriores.
   • Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o neumonitis actual.
   • Infección activa que requiere tratamiento sistémico.
   • Metástasis activa conocida del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa.

   Nota: Los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión mediante imágenes [usando la misma modalidad de imágenes para cada evaluación, ya sea resonancia magnética o tomografía computarizada] durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio y cualquier síntoma neurológico ha regresado a la línea base), no tienen evidencia de metástasis cerebrales nuevas o en aumento, y no están usando esteroides durante al menos 2 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio o están en una dosis estable o decreciente de ≤10 mg diarios prednisona (o equivalente). Esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa que se excluye independientemente de la estabilidad clínica.

7. Trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que podrían interferir con la cooperación con los requisitos del estudio.
8. Actualmente participando y recibiendo terapia de estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió terapia de estudio o usó un dispositivo de investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento.
9. Recibió una vacuna de virus vivo dentro de los 30 días de la primera dosis de tratamiento.
10. Anticuerpo monoclonal (mAb) anticancerígeno previo dentro de las 4 semanas anteriores al inicio o que no se ha recuperado (es decir, ≤Grado 1 o al inicio) de EA debido a los agentes administrados más de 4 semanas antes.

11. Quimioterapia previa, terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del estudio o que no se haya recuperado (es decir, ≤Grado 1 o al inicio) de EA debido a un agente administrado previamente.

    Nota: Los pacientes con neuropatía de ≤ Grado 2 o alopecia de ≤ Grado 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio.

    Nota: Si el paciente se sometió a una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de iniciar la terapia.

12. Recibió una transfusión de productos sanguíneos (incluyendo plaquetas o glóbulos rojos) o administración de factores estimulantes de colonias (incluyendo factor estimulante de colonias de granulocitos [G-CSF], factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos [GM-CSF] o eritropoyetina recombinante) dentro de los 4 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
13. Recibe actualmente tratamiento con cualquier otro agente incluido en la lista de medicamentos prohibidos, como ácido valproico u otros agentes contra el cáncer sistémico, dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis del tratamiento.
14. Si es mujer, está embarazada, amamantando o espera concebir, o si es hombre, espere tener hijos dentro de la duración prevista del estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
15. Antecedentes conocidos del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2).
16. Hepatitis B activa conocida (p. ej., hepatitis B reactiva al antígeno de superficie) o hepatitis C (p. ej., ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C [cualitativo]).
17. Para la cohorte de expansión de CRC, sin antecedentes de obstrucción intestinal maligna que requiera hospitalización en los 6 meses anteriores a la inscripción
18. Para la cohorte de expansión de CRC, sin antecedentes de ascitis no controlada, definida como ascitis sintomática y/o paracentesis repetidas para el control de los síntomas en los últimos 3 meses