Ph1b/2-Dosiseskalationsstudie zu Entinostat mit Pembrolizumab bei NSCLC mit Erweiterungskohorten bei NSCLC, Melanom und Darmkrebs

Einschlusskriterien:

Patienten mit NSCLC:

1. Hat histologisch oder pathologisch bestätigtes rezidivierendes/metastasiertes NSCLC.
2. Wenn ein Adenokarzinom vorliegt, muss zuvor auf anaplastische Lymphomkinase (ALK) -Umlagerungen und Mutationen des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) getestet worden sein, wobei die Ergebnisse in dieser Studie gesammelt werden können, und wenn positiv, wurde mit vorherigem EGFR oder ALK behandelt Therapie.
3. Erhielt mindestens 1 chemotherapeutisches Regime im fortgeschrittenen/metastasierten Setting und erlebte eine dokumentierte, eindeutig fortschreitende Erkrankung entweder durch RECIST 1.1 oder klinische Bewertung.

4. Patienten mit NSCLC, die in Kohorte 1 der Expansionsphase aufgenommen wurden, sollten zuvor nicht mit einem PD-1/PD-L1-blockierenden Antikörper behandelt worden sein

   Patienten in der Expansionsphase, Kohorten 2 und 3:

5. Zuvor mit einem PD-1/PD-L1-blockierenden Antikörper behandelt und erfahrener dokumentierter, eindeutiger radiologischer Krankheitsverlauf durch irRECIST oder ähnliche Kriterien während oder innerhalb von 12 Wochen nach der letzten Dosis einer solchen Behandlung. Patienten müssen mindestens 6 Wochen lang eine PD-1/PD-L1-Therapie für Kohorte 3 erhalten haben.

   Patienten mit Melanom:

6. Hat zusätzlich zu einer vorherigen Behandlung mit einem PD-1/PD-L1-blockierenden Antikörper (Einschluss Nr. 5) eine histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines inoperablen oder metastasierten Melanoms und eine eindeutige progressive Erkrankung während der Behandlung mit einem BRAF-Inhibitor wenn BRAF-V600-Mutation-positiv. Die Behandlung mit dem BRAF-Inhibitor kann NACH der Behandlung mit dem Checkpoint-Inhibitor erfolgen.

   Patienten in der Expansionsphase, Kohorte 4 (Darmkrebs):

7. Erhielt mindestens 1 chemotherapeutisches Regime im fortgeschrittenen/metastasierten Setting und erlebte eine dokumentierte, eindeutig fortschreitende Erkrankung entweder durch RECIST 1.1 oder klinische Bewertung. Muss einen Mismatch-Reparatur-fähigen Dickdarmkrebs dokumentiert haben, der entweder durch Immunhistochemie für Mismatch-Reparaturproteine ​​oder PCR-basierte funktionelle Mikrosatelliten-Instabilität bestimmt wurde. Patienten mit Darmkrebs, die in Kohorte 4 aufgenommen wurden, sollten zuvor nicht mit einem PD-1/PD-L1-blockierenden Antikörper (d. h. Pembrolizumab, Nivolumab, MEDI36MEDI4376 oder GNE PDL1 [MPDL3280A]) behandelt worden sein.

   Alle Patienten:

8. 18 Jahre oder älter am Tag der schriftlichen Einverständniserklärung.
9. Wenn Hirnmetastasen vorliegen, muss nach einer lokalen Therapie für mindestens 4 Wochen ein stabiler neurologischer Status ohne die Verwendung von Steroiden oder mit einer stabilen oder abnehmenden Dosis von ≤ 10 mg Prednison (oder Äquivalent) pro Tag vorliegen und es darf keine neurologische Dysfunktion vorliegen, die das verwirren würde Bewertung von neurologischen und anderen UEs.

10. Nachweis einer lokal wiederkehrenden oder metastasierten Erkrankung basierend auf bildgebenden Untersuchungen innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments:

    • Mindestens 1 messbare Läsion ≥ 20 mm durch konventionelle Techniken oder ≥ 10 mm durch Spiral-CT oder MRT, wobei die letzte Bildgebung innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments durchgeführt wurde. Wenn es nur 1 messbare Läsion gibt und sie sich in einem zuvor bestrahlten Feld befindet, muss sie eine eindeutige Progression gemäß RECIST, Version 1.1, gezeigt haben.
11. Wenn Sie eine Strahlentherapie erhalten, eine 2-wöchige Auswaschphase nach Abschluss der Behandlung vor Erhalt der ersten Dosis des Studienmedikaments hat und weiterhin mindestens 1 messbare Läsion gemäß dem oben genannten Kriterium aufweist.
12. ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1.
13. Hat akzeptable, anwendbare Laborparameter.
14. Weibliche Probanden dürfen nicht schwanger sein.
15. Wenn männlich, erklärt sich damit einverstanden, eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden
16. Erfahrene Auflösung der toxischen Wirkung(en) der letzten vorangegangenen Chemotherapie auf Grad 1 oder weniger (außer Alopezie). Wenn sich der Patient einer größeren Operation oder Strahlentherapie von > 30 Gy unterzogen hat, muss er sich von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
17. Bereitschaft zur Entnahme frischer Tumorproben während des Screenings und zu anderen als obligatorisch bezeichneten Zeitpunkten gemäß dem Zeitplan für Studienbewertungen.
18. Kann die schriftliche Einverständniserklärung verstehen und geben und die Studienverfahren einhalten.

Ausschlusskriterien:

Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, sind von der Studienteilnahme ausgeschlossen:

1. Diagnose einer Immunschwäche oder Erhalt einer systemischen Steroidtherapie oder einer anderen Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Die Verwendung physiologischer Dosen von Kortikosteroiden kann nach Rücksprache mit dem Sponsor genehmigt werden.
2. Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. mit krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen.
3. Geschichte der interstitiellen Lungenerkrankung (ILD).
4. Allergie gegen Benzamid oder inaktive Bestandteile von Entinostat.
5. Vorgeschichte von Allergien gegen aktive oder inaktive Bestandteile von Pembrolizumab oder schwere Überempfindlichkeit (≥Grad 3) gegen Pembrolizumab.

6. Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Patienten für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Patienten an der Teilnahme liegen könnten Meinung des behandelnden Prüfarztes, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   • Myokardinfarkt oder arterielle thromboembolische Ereignisse innerhalb von 6 Monaten vor Studienbeginn oder schwere oder instabile Angina pectoris, New York Heart Association (NYHA)-Krankheit der Klassen III oder IV oder ein QTc-Intervall > 470 ms.
   • Unkontrollierte Herzinsuffizienz oder Bluthochdruck, unkontrollierter Diabetes mellitus oder unkontrollierte systemische Infektion.
   • Eine andere bekannte zusätzliche maligne Erkrankung, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert (ausgenommen angemessen behandeltes Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom der Haut, zervikale intraepitheliale Neoplasie [CIN]/zervikales Carcinoma in situ oder Melanoma in situ oder duktales Carinoma in situ der Brust) . Andere Krebserkrankungen in der Vorgeschichte sind zulässig, sofern in den letzten 5 Jahren keine aktive Erkrankung aufgetreten ist.
   • Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder aktuelle Pneumonitis.
   • Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
   • Bekannte Metastasen des aktiven Zentralnervensystems (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis.

   Hinweis: Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung [unter Verwendung der identischen Bildgebungsmodalität für jede Bewertung, entweder MRT- oder CT-Scan] für mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Hinweise auf neue oder sich vergrößernde Hirnmetastasen und verwenden seit mindestens 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments keine Steroide oder erhalten eine stabile oder abnehmende Dosis von ≤ 10 mg täglich Prednison (oder Äquivalent). Diese Ausnahme umfasst nicht die karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen wird.

7. Bekannte psychiatrische oder Substanzmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
8. Derzeit teilnehmende und erhaltende Studientherapie oder hat an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen und eine Studientherapie erhalten oder innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis ein Prüfpräparat verwendet.
9. Innerhalb von 30 Tagen nach der ersten Behandlungsdosis eine Lebendvirusimpfung erhalten.
10. Früherer monoklonaler Anti-Krebs-Antikörper (mAb) innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn oder der sich nicht von UE erholt hat (d. h. ≤Grad 1 oder bei Studienbeginn) aufgrund von Wirkstoffen, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden.

11. Vorherige Chemotherapie, zielgerichtete Therapie mit kleinen Molekülen oder Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor Studienbeginn oder wer sich von UEs aufgrund eines zuvor verabreichten Wirkstoffs nicht erholt hat (d. h. ≤Grad 1 oder zu Studienbeginn).

    Hinweis: Patienten mit Neuropathie ≤Grad 2 oder Alopezie ≤Grad 2 bilden eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren.

    Hinweis: Wenn sich der Patient einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor Beginn der Therapie ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.

12. Erhaltene Transfusion von Blutprodukten (einschließlich Blutplättchen oder Erythrozyten) oder Verabreichung von Kolonie-stimulierenden Faktoren (einschließlich Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor [G-CSF], Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor [GM-CSF] oder rekombinantes Erythropoietin) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
13. Derzeit innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Behandlungsdosis mit einem anderen Wirkstoff behandelt, der auf der Liste der verbotenen Medikamente aufgeführt ist, wie z. B. Valproinsäure oder anderen systemischen Krebswirkstoffen.
14. Wenn Sie weiblich sind, schwanger sind, stillen oder eine Empfängnis erwarten oder wenn Sie männlich sind, rechnen Sie damit, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.
15. Bekannte Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper).
16. Bekannte aktive Hepatitis B (z. B. Hepatitis-B-Oberflächenantigen-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure [qualitativ]).
17. Für die CRC-Erweiterungskohorte keine Vorgeschichte von malignem Darmverschluss, der einen Krankenhausaufenthalt in den 6 Monaten vor der Aufnahme erforderte
18. In der CRC-Erweiterungskohorte keine Vorgeschichte von unkontrolliertem Aszites, definiert als symptomatischer Aszites und/oder wiederholte Parazentesen zur Symptomkontrolle in den letzten 3 Monaten