Ph1b/2 studie eskalace dávky entinostatu s pembrolizumabem u NSCLC s expanzními kohortami u NSCLC, melanomu a kolorektálního karcinomu

Kritéria pro zařazení:

Pacienti s NSCLC:

1. Má histologicky nebo patologicky potvrzený recidivující/metastatický NSCLC.
2. Pokud má adenokarcinom, vyžaduje se, aby byl dříve testován na přeuspořádání kinázy anaplastického lymfomu (ALK) a mutace receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR), s výsledky dostupnými pro sběr v této studii, a pokud je pozitivní, byl dříve léčen EGFR nebo ALK terapie.
3. Podstoupil alespoň 1 chemoterapeutický režim v pokročilém/metastatickém stavu a zaznamenal zdokumentované, jednoznačné progresivní onemocnění buď podle RECIST 1.1, nebo podle klinického hodnocení.

4. Pacienti s NSCLC zařazení do kohorty 1 expanzní fáze by neměli být dříve léčeni protilátkou blokující PD-1/PD-L1

   Pacienti ve fázi expanze, kohorty 2 a 3:

5. Dříve léčeni protilátkou blokující PD-1/PD-L1 a zaznamenali zdokumentovanou jednoznačnou radiologickou progresi onemocnění pomocí irRECIST nebo podobných kritérií během nebo do 12 týdnů po poslední dávce takové léčby. Pacienti musí absolvovat alespoň 6 týdnů terapie PD-1/PD-L1 pro kohortu 3.

   Pacienti s melanomem:

6. Kromě toho, že byl dříve léčen protilátkou blokující PD-1/PD-L1 (zařazení č. 5), má histologicky nebo cytologicky potvrzenou diagnózu neresekovatelného nebo metastatického melanomu a během léčby inhibitorem BRAF zaznamenal jednoznačné progresivní onemocnění pokud je mutace BRAF V600 pozitivní. K léčbě inhibitorem BRAF může dojít PO léčbě inhibitorem kontrolního bodu.

   Pacienti ve fázi expanze, kohorta 4 (kolorektální karcinom):

7. Podstoupil alespoň 1 chemoterapeutický režim v pokročilém/metastatickém stavu a zaznamenal zdokumentované, jednoznačné progresivní onemocnění buď podle RECIST 1.1, nebo podle klinického hodnocení. Musí mít zdokumentovanou rakovinu tlustého střeva provádějící opravu chybného párování, jak bylo stanoveno buď imunohistochemií pro proteiny opravy nesprávného párování, nebo funkční mikrosatelitní nestabilitou na základě PCR. Pacienti s kolorektálním karcinomem zařazení do kohorty 4 by neměli být dříve léčeni protilátkou blokující PD-1/PD-L1 (tj. pembrolizumab, nivolumab, MEDI36MEDI4376 nebo GNE PDL1 [MPDL3280A])

   Všichni pacienti:

8. Věk 18 let nebo starší v den udělení písemného informovaného souhlasu.
9. Pokud má mozkové metastázy, musí mít stabilní neurologický stav po lokální léčbě po dobu nejméně 4 týdnů bez použití steroidů nebo na stabilní či klesající dávce ≤ 10 mg prednisonu denně (nebo ekvivalentu) a musí být bez neurologické dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných AE.

10. Důkaz lokálně recidivujícího nebo metastatického onemocnění na základě zobrazovacích studií během 28 dnů před první dávkou studovaného léku:

    • Alespoň 1 měřitelná léze ≥20 mm konvenčními technikami nebo ≥10 mm spirálním CT skenem nebo MRI, přičemž poslední zobrazení bylo provedeno během 28 dnů před první dávkou studovaného léku. Pokud je pouze 1 měřitelná léze a nachází se v dříve ozařovaném poli, musí vykazovat jednoznačnou progresi dle RECIST, verze 1.1.
11. Pokud podstupuje radiační terapii, má 2týdenní vymývací období po dokončení léčby před podáním první dávky studovaného léku a nadále má alespoň 1 měřitelnou lézi podle výše uvedeného kritéria.
12. Stav výkonu ECOG 0 nebo 1.
13. Má přijatelné, použitelné laboratorní parametry.
14. Ženy nesmí být těhotné.
15. Pokud je muž, souhlasí s použitím adekvátní metody antikoncepce
16. Zkušený ústup toxických účinků poslední předchozí chemoterapie na stupeň 1 nebo nižší (kromě alopecie). Pokud pacient podstoupil velkou operaci nebo radiační terapii > 30 Gy, musel se zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.
17. Ochota nechat si odebrat vzorky čerstvého nádoru během screeningu a v jiných časových bodech označených jako povinné podle Harmonogramu hodnocení studie.
18. Schopnost porozumět a dát písemný informovaný souhlas a dodržovat studijní postupy.

Kritéria vyloučení:

Pacienti splňující kterékoli z následujících kritérií nejsou způsobilí k účasti ve studii:

1. Diagnóza imunodeficience nebo léčba systémovými steroidy nebo jakákoli jiná forma imunosupresivní terapie během 7 dnů před první dávkou studovaného léku. Použití fyziologických dávek kortikosteroidů může být schváleno po konzultaci se sponzorem.
2. Aktivní autoimunitní onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu v posledních 2 letech (tj. onemocnění modifikujícími látkami, kortikosteroidy nebo imunosupresivy). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažuje za formu systémové léčby.
3. Intersticiální plicní onemocnění (ILD) v anamnéze.
4. Alergie na benzamid nebo neaktivní složky entinostatu.
5. Alergie v anamnéze na jakoukoli aktivní nebo neaktivní složku pembrolizumabu nebo těžká hypersenzitivita (≥3. stupně) na pembroluzumab.

6. Anamnéza nebo současný důkaz jakéhokoli stavu, terapie nebo laboratorní abnormality, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast pacienta po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu pacienta účastnit se studie. názor ošetřujícího zkoušejícího, včetně, ale nejen:

   • Infarkt myokardu nebo arteriální tromboembolické příhody během 6 měsíců před výchozím stavem nebo těžká nebo nestabilní angina pectoris, onemocnění třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA) nebo QTc interval > 470 ms.
   • Nekontrolované srdeční selhání nebo hypertenze, nekontrolovaný diabetes mellitus nebo nekontrolovaná systémová infekce.
   • Další známá další malignita, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu (s výjimkou adekvátně léčeného bazocelulárního karcinomu, spinocelulárního karcinomu kůže, cervikální intraepiteliální neoplazie [CIN]/cervikálního karcinomu in situ nebo melanomu in situ nebo duktálního karcinomu in situ prsu) . Předchozí anamnéza jiné rakoviny je povolena, pokud se v předchozích 5 letech nevyskytlo žádné aktivní onemocnění.
   • Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo současnou pneumonitidu.
   • Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu.
   • Známé aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitida.

   Poznámka: Pacienti s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou účastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazením [za použití stejné zobrazovací modality pro každé hodnocení, buď MRI nebo CT sken] po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou studovaného léku a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nových nebo zvětšujících se metastáz v mozku a neužívají steroidy alespoň 2 týdny před první dávkou studovaného léku nebo jsou na stabilní nebo klesající dávce ≤10 mg denně prednison (nebo ekvivalent). Tato výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu, která je vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu.

7. Známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
8. V současné době se účastní a podstupuje studijní terapii nebo se účastnil studie zkoumané látky a obdržel studijní terapii nebo použil hodnocené zařízení do 4 týdnů od první dávky léčby.
9. Do 30 dnů od první dávky léčby byl očkován živým virem.
10. Předchozí protirakovinná monoklonální protilátka (mAb) během 4 týdnů před výchozím stavem nebo který se nezotavil (tj. ≤ 1. stupeň nebo na začátku) z AE v důsledku činidel podávaných více než 4 týdny dříve.

11. Předchozí chemoterapie, cílená terapie malými molekulami nebo radiační terapie během 2 týdnů před výchozím stavem studie nebo který se nezotavil (tj. ≤ 1. stupeň nebo na začátku) z AE v důsledku dříve podaného činidla.

    Poznámka: Pacienti s neuropatií ≤ 2. stupně nebo alopecií ≤ 2. stupně jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se do studie kvalifikovat.

    Poznámka: Pokud pacient podstoupil rozsáhlou operaci, musí se před zahájením léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.

12. Přijatá transfuze krevních produktů (včetně krevních destiček nebo červených krvinek) nebo podání faktorů stimulujících kolonie (včetně faktoru stimulujícího kolonie granulocytů [G-CSF], faktoru stimulujícího kolonie granulocytů a makrofágů [GM-CSF] nebo rekombinantního erytropoetinu) do 4. týdnů před první dávkou studovaného léku.
13. V současné době podstupujete léčbu jakýmkoli jiným léčivem uvedeným na seznamu zakázaných léčiv, jako je kyselina valproová nebo jiná činidla proti systémové rakovině během 14 dnů od první dávky léčby.
14. Pokud je žena, je těhotná, kojí nebo očekává početí, nebo pokud je muž, očekávejte, že zplodíte děti během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce studovaného léku.
15. Známá anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky).
16. Známá aktivní hepatitida B (např. hepatitida B reaktivní s povrchovým antigenem) nebo hepatitida C (např. ribonukleová kyselina viru hepatitidy C [kvalitativní]).
17. U kohorty expanze CRC, žádná předchozí anamnéza maligní střevní obstrukce vyžadující hospitalizaci během 6 měsíců před zařazením
18. U kohorty expanze CRC nebyl v posledních 3 měsících zaznamenán žádný nekontrolovaný ascites, definovaný jako symptomatický ascites a/nebo opakované paracentézy pro kontrolu symptomů