Ph1b/2 Исследование повышения дозы энтиностата с пембролизумабом при НМРЛ с расширенными когортами при НМРЛ, меланоме и колоректальном раке

Критерии включения:

Пациенты с НМРЛ:

1. Имеет гистологически или патологически подтвержденный рецидивирующий/метастатический НМРЛ.
2. Если есть аденокарцинома, требуется предварительное тестирование на перестройки киназы анапластической лимфомы (ALK) и мутации рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), с результатами, доступными для сбора в этом исследовании, и, в случае положительного результата, ранее лечили EGFR или ALK терапия.
3. Получил по крайней мере 1 химиотерапевтический режим в запущенных/метастатических условиях и испытал документально подтвержденное однозначное прогрессирующее заболевание либо по RECIST 1.1, либо по клинической оценке.

4. Пациенты с НМРЛ, включенные в когорту 1 фазы расширения, не должны ранее получать лечение антителами, блокирующими PD-1/PD-L1.

   Пациенты в фазе расширения, когорты 2 и 3:

5. Ранее лечились антителами, блокирующими PD-1/PD-L1, и имели задокументированное однозначное рентгенографическое прогрессирование заболевания по irRECIST или аналогичным критериям во время или в течение 12 недель после последней дозы такого лечения. Пациенты должны были получить как минимум 6 недель терапии PD-1/PD-L1 для когорты 3.

   Пациенты с меланомой:

6. В дополнение к тому, что ранее лечились антителами, блокирующими PD-1/PD-L1 (включение № 5), имеет гистологически или цитологически подтвержденный диагноз нерезектабельной или метастатической меланомы и имеет явное прогрессирующее заболевание во время лечения ингибитором BRAF. если мутация BRAF V600 положительна. Лечение ингибитором BRAF может проводиться ПОСЛЕ лечения ингибитором контрольной точки.

   Пациенты в фазе расширения, когорта 4 (колоректальный рак):

7. Получил по крайней мере 1 химиотерапевтический режим в запущенных/метастатических условиях и испытал документально подтвержденное однозначное прогрессирующее заболевание либо по RECIST 1.1, либо по клинической оценке. Должен быть задокументирован рак толстой кишки, способный к репарации несоответствия, что определяется либо иммуногистохимическим анализом белков репарации несоответствия, либо функциональной микросателлитной нестабильностью на основе ПЦР. Пациенты с колоректальным раком, включенные в когорту 4, не должны ранее получать лечение антителами, блокирующими PD-1/PD-L1 (например, пембролизумаб, ниволумаб, MEDI36MEDI4376 или GNE PDL1 [MPDL3280A]).

   Все пациенты:

8. Возраст 18 лет и старше на день предоставления письменного информированного согласия.
9. Если есть метастазы в головной мозг, должен быть стабильный неврологический статус после местной терапии в течение не менее 4 недель без использования стероидов или при стабильной или уменьшающейся дозе преднизолона ≤10 мг в день (или эквивалента) и не должно быть неврологической дисфункции, которая могла бы сбить с толку оценка неврологических и других НЯ.

10. Доказательства локального рецидива или метастатического заболевания, основанные на исследованиях изображений в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата:

    • По крайней мере 1 поддающееся измерению поражение ≥ 20 мм с помощью обычных методов или ≥ 10 мм с помощью спиральной КТ или МРТ, при этом последнее изображение было выполнено в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата. Если есть только одно измеримое поражение, и оно расположено в ранее облученном поле, оно должно демонстрировать однозначное прогрессирование в соответствии с RECIST, версия 1.1.
11. Если пациент получает лучевую терапию, имеет 2-недельный период вымывания после завершения лечения до получения первой дозы исследуемого препарата и продолжает иметь по крайней мере 1 поддающееся измерению поражение в соответствии с вышеуказанным критерием.
12. Статус производительности ECOG 0 или 1.
13. Имеет приемлемые применимые лабораторные параметры.
14. Субъекты женского пола не должны быть беременны.
15. Если мужчина, соглашается использовать адекватный метод контрацепции
16. Опыт разрешения токсического эффекта(ов) самой последней предшествующей химиотерапии до степени 1 или ниже (за исключением алопеции). Если пациент перенес серьезную операцию или лучевую терапию >30 Гр, он должен был оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства.
17. Желание собрать свежие образцы опухоли во время скрининга и в другие моменты времени, указанные как обязательные, в соответствии с Графиком оценок исследования.
18. Способен понимать и давать письменное информированное согласие и соблюдать процедуры исследования.

Критерий исключения:

Пациенты, отвечающие любому из следующих критериев, не имеют права на участие в исследовании:

1. Диагноз иммунодефицита или получение системной стероидной терапии или любой другой формы иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата. Использование физиологических доз кортикостероидов может быть одобрено после консультации со Спонсором.
2. Активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, препаратами, модифицирующими заболевание, кортикостероидами или иммунодепрессантами). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается формой системного лечения.
3. Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ) в анамнезе.
4. Аллергия на бензамид или неактивные компоненты энтиностата.
5. Аллергия в анамнезе на любые активные или неактивные ингредиенты пембролизумаба или тяжелая гиперчувствительность (≥3 степени) к пембролизумабу.

6. История или текущие данные о каком-либо состоянии, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию пациента в течение всего периода исследования или не в интересах пациента участвовать в исследовании. мнение лечащего Исследователя, включая, но не ограничиваясь:

   • Инфаркт миокарда или артериальная тромбоэмболия в течение 6 месяцев до исходного уровня, тяжелая или нестабильная стенокардия, болезнь III или IV класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) или интервал QTc > 470 мс.
   • Неконтролируемая сердечная недостаточность или артериальная гипертензия, неконтролируемый сахарный диабет или неконтролируемая системная инфекция.
   • Другое известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения (за исключением адекватно леченного базально-клеточного рака, плоскоклеточного рака кожи, цервикальной интраэпителиальной неоплазии [CIN]/цервикального рака in situ или меланомы in situ, или протокового рака in situ молочной железы) . Допускается наличие в анамнезе других видов рака при условии отсутствия активного заболевания в течение предшествующих 5 лет.
   • Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, потребовавший стероидов, или текущий пневмонит.
   • Активная инфекция, требующая системной терапии.
   • Известные метастазы в активную центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит.

   Примечание. Пациенты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования по данным визуализации [с использованием идентичного метода визуализации для каждой оценки, МРТ или КТ] в течение как минимум 4 недель до первой дозы исследуемого препарата. и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков новых или увеличивающихся метастазов в головной мозг и не принимают стероиды по крайней мере за 2 недели до первой дозы исследуемого препарата или находятся на стабильной или уменьшающейся дозе ≤10 мг в день преднизолон (или эквивалент). Это исключение не включает карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности.

7. Известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
8. В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого агента и получал исследуемую терапию или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения.
9. Получили вакцинацию живым вирусом в течение 30 дней после первой дозы лечения.
10. Предшествующее противораковое моноклональное антитело (mAb) в течение 4 недель до исходного уровня или пациент, который не выздоровел (т. е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) от НЯ, вызванных агентами, введенными более чем за 4 недели до этого.

11. Предшествовавшая химиотерапия, таргетная низкомолекулярная терапия или лучевая терапия в течение 2 недель до исходного уровня исследования или те, кто не выздоровел (т. е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) от НЯ, вызванных ранее введенным агентом.

    Примечание. Пациенты с невропатией ≤2 степени или алопецией ≤2 степени являются исключением из этого критерия и могут претендовать на участие в исследовании.

    Примечание. Если пациент перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии.

12. Переливание продуктов крови (включая тромбоциты или эритроциты) или введение колониестимулирующих факторов (включая гранулоцитарный колониестимулирующий фактор [G-CSF], гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор [GM-CSF] или рекомбинантный эритропоэтин) в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
13. В настоящее время проходит лечение любым другим агентом, указанным в списке запрещенных препаратов, таким как вальпроевая кислота или другие системные противоопухолевые агенты, в течение 14 дней после первой дозы лечения.
14. Если женщина беременна, кормит грудью или ожидает зачатия, или если мужчина, ожидайте рождения детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная со скринингового визита и через 120 дней после последней дозы исследуемого препарата.
15. Известный анамнез вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2).
16. Известный активный гепатит В (например, поверхностный антиген-реактивный гепатит В) или гепатит С (например, рибонуклеиновая кислота вируса гепатита С [качественный]).
17. Для расширенной когорты CRC отсутствие в анамнезе злокачественной кишечной непроходимости, требующей госпитализации в течение 6 месяцев до включения в исследование.
18. Для расширенной когорты CRC отсутствие в анамнезе неконтролируемого асцита, определяемого как симптоматический асцит и/или повторные парацентезы для контроля симптомов за последние 3 месяца.