Ph1b/2 Dose-Escalation Studio di Entinostat con Pembrolizumab nel NSCLC con coorti di espansione nel NSCLC, nel melanoma e nel cancro del colon-retto

Criterio di inclusione:

Pazienti con NSCLC:

1. - NSCLC ricorrente/metastatico confermato istologicamente o patologicamente.
2. Se ha un adenocarcinoma, deve essere stato precedentemente testato per i riarrangiamenti della chinasi del linfoma anaplastico (ALK) e le mutazioni del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), con risultati disponibili per la raccolta in questo studio e, se positivo, è stato trattato con precedente EGFR o ALK terapia.
3. - Ricevuto almeno 1 regime chemioterapico in ambito avanzato/metastatico e con esperienza di malattia progressiva documentata e inequivocabile secondo RECIST 1.1 o valutazione clinica.

4. I pazienti con NSCLC arruolati nella coorte 1 della fase di espansione non avrebbero dovuto essere trattati in precedenza con un anticorpo bloccante PD-1/PD-L1

   Pazienti in fase di espansione, coorti 2 e 3:

5. Precedentemente trattati con un anticorpo bloccante PD-1/PD-L1 e con esperienza di progressione radiografica documentata e inequivocabile della malattia mediante irRECIST o criteri simili durante o entro 12 settimane dall'ultima dose di tale trattamento. I pazienti devono aver ricevuto almeno 6 settimane di terapia PD-1/PD-L1 per la coorte 3.

   Pazienti con melanoma:

6. Oltre ad essere stato precedentemente trattato con un anticorpo bloccante PD-1/PD-L1 (inclusione n. 5), ha una diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di melanoma non resecabile o metastatico e ha manifestato una malattia progressiva inequivocabile durante il trattamento con un inibitore di BRAF se positivo alla mutazione BRAF V600. Il trattamento con l'inibitore BRAF può avvenire DOPO il trattamento con l'inibitore del checkpoint.

   Pazienti in fase di espansione, coorte 4 (cancro colorettale):

7. - Ricevuto almeno 1 regime chemioterapico in ambito avanzato/metastatico e con esperienza di malattia progressiva documentata e inequivocabile secondo RECIST 1.1 o valutazione clinica. Deve aver documentato il carcinoma del colon con capacità di riparazione del mismatch come determinato dall'immunoistochimica per le proteine ​​​​di riparazione del mismatch o dall'instabilità dei microsatelliti funzionali basata sulla PCR. I pazienti con carcinoma colorettale arruolati nella Coorte 4 non devono essere stati precedentemente trattati con un anticorpo bloccante PD-1/PD-L1 (ad es. pembrolizumab, nivolumab, MEDI36MEDI4376 o GNE PDL1 [MPDL3280A])

   Tutti i pazienti:

8. Di età pari o superiore a 18 anni il giorno in cui viene fornito il consenso informato scritto.
9. Se ha metastasi cerebrali, deve avere uno stato neurologico stabile dopo la terapia locale per almeno 4 settimane senza l'uso di steroidi o con una dose stabile o decrescente di ≤10 mg al giorno di prednisone (o equivalente) e deve essere senza disfunzione neurologica che potrebbe confondere il valutazione di eventi avversi neurologici e di altro tipo.

10. Evidenza di malattia localmente ricorrente o metastatica basata su studi di imaging entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio:

    • Almeno 1 lesione misurabile ≥20 mm con tecniche convenzionali o ≥10 mm mediante scansione TC spirale o risonanza magnetica, con l'ultimo imaging eseguito entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Se c'è solo 1 lesione misurabile e si trova nel campo precedentemente irradiato, deve aver dimostrato una progressione inequivocabile secondo RECIST, versione 1.1.
11. Se riceve radioterapia, ha un periodo di sospensione di 2 settimane dopo il completamento del trattamento prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio e continua ad avere almeno 1 lesione misurabile, secondo il criterio di cui sopra.
12. Performance status ECOG di 0 o 1.
13. Ha parametri di laboratorio accettabili e applicabili.
14. I soggetti di sesso femminile non devono essere in stato di gravidanza.
15. Se maschio, accetta di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato
16. Esperienza nella risoluzione degli effetti tossici della chemioterapia precedente più recente a Grado 1 o inferiore (eccetto alopecia). Se il paziente è stato sottoposto a chirurgia maggiore o radioterapia >30 Gy, deve essersi ripreso dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento.
17. Disponibilità a raccogliere campioni di tumori freschi durante lo screening e in altri momenti designati come obbligatori, secondo il Programma delle valutazioni dello studio.
18. In grado di comprendere e fornire il consenso informato scritto e rispettare le procedure dello studio.

Criteri di esclusione:

I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri non sono idonei per la partecipazione allo studio:

1. - Diagnosi di immunodeficienza o ricezione di terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. L'uso di dosi fisiologiche di corticosteroidi può essere approvato previa consultazione con lo Sponsor.
2. Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (ad esempio, con agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
3. Storia di malattia polmonare interstiziale (ILD).
4. Allergia alla benzamide o componenti inattivi di entinostat.
5. Storia di allergie a qualsiasi ingrediente attivo o inattivo di pembrolizumab o grave ipersensibilità (≥Grado 3) a pembroluzumab.

6. Anamnesi o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del paziente per l'intera durata dello studio, o non è nell'interesse del paziente partecipare, allo parere dell'investigatore curante, incluso, ma non limitato a:

   • Infarto del miocardio o eventi tromboembolici arteriosi entro 6 mesi prima del basale o angina grave o instabile, malattia di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA) o intervallo QTc > 470 msec.
   • Insufficienza cardiaca incontrollata o ipertensione, diabete mellito non controllato o infezione sistemica incontrollata.
   • Un altro tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo (esclusi carcinoma basocellulare adeguatamente trattato, cellule squamose della pelle, neoplasia intraepiteliale cervicale [CIN]/carcinoma cervicale in situ o melanoma in situ o carinoma duttale in situ della mammella) . È consentita una storia precedente di altro cancro, purché non vi sia alcuna malattia attiva nei 5 anni precedenti.
   • Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o polmonite in corso.
   • Infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
   • Metastasi attive note del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa.

   Nota: i pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging [utilizzando la stessa modalità di imaging per ogni valutazione, MRI o TAC] per almeno 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio e tutti i sintomi neurologici sono tornati al basale), non hanno evidenza di metastasi cerebrali nuove o in espansione e non stanno usando steroidi per almeno 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio o sono in dose stabile o decrescente di ≤10 mg al giorno prednisone (o equivalente). Questa eccezione non include la meningite carcinomatosa che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica.

7. Disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze noti che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti dello studio.
8. Partecipa attualmente e riceve la terapia dello studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia dello studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento.
9. - Ha ricevuto una vaccinazione con virus vivo entro 30 giorni dalla prima dose di trattamento.
10. Precedente anticorpo monoclonale antitumorale (mAb) entro 4 settimane prima del basale o che non si è ripreso (cioè ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi a causa di agenti somministrati più di 4 settimane prima.

11. Precedente chemioterapia, terapia mirata a piccole molecole o radioterapia entro 2 settimane prima del basale dello studio o che non si è ripreso (cioè ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi a causa di un agente precedentemente somministrato.

    Nota: i pazienti con neuropatia di grado ≤ 2 o alopecia di grado ≤ 2 sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio.

    Nota: se il paziente è stato sottoposto a intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima dell'inizio della terapia.

12. Ricevute trasfusioni di emoderivati ​​(comprese piastrine o globuli rossi) o somministrazione di fattori stimolanti le colonie (inclusi fattore stimolante le colonie di granulociti [G-CSF], fattore stimolante le colonie di granulociti macrofagi [GM-CSF] o eritropoietina ricombinante) entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
13. Attualmente in trattamento con qualsiasi altro agente elencato nell'elenco dei farmaci proibiti come l'acido valproico o altri agenti cancerogeni sistemici entro 14 giorni dalla prima dose di trattamento.
14. Se femmina, incinta, allattamento o in attesa di concepimento, o se maschio, aspettarsi di generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
15. Storia nota del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2).
16. Epatite B attiva nota (ad esempio, antigene di superficie dell'epatite B reattivo) o epatite C (ad esempio, acido ribonucleico del virus dell'epatite C [qualitativo]).
17. Per la coorte di espansione del CRC, nessuna storia precedente di ostruzione intestinale maligna che richieda il ricovero nei 6 mesi precedenti l'arruolamento
18. Per la coorte di espansione del CRC, nessuna storia di ascite incontrollata, definita come ascite sintomatica e/o paracentesi ripetute per il controllo dei sintomi negli ultimi 3 mesi