Estudo de escalonamento de dose Ph1b/2 de entinostat com pembrolizumabe em NSCLC com coortes de expansão em NSCLC, melanoma e câncer colorretal

Critério de inclusão:

Pacientes com NSCLC:

1. Tem NSCLC recorrente/metastático confirmado histológica ou patologicamente.
2. Se tem adenocarcinoma, deve ter sido previamente testado para rearranjos anaplásicos da quinase do linfoma (ALK) e mutações do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), com resultados disponíveis para coleta neste estudo e, se positivo, foi tratado com EGFR ou ALK prévio terapia.
3. Recebeu pelo menos 1 regime quimioterapêutico no cenário avançado/metastático e experimentou doença progressiva inequívoca documentada por RECIST 1.1 ou avaliação clínica.

4. Pacientes com NSCLC inscritos na Coorte 1 da Fase de Expansão não deveriam ter sido previamente tratados com um anticorpo bloqueador de PD-1/PD-L1

   Pacientes em Fase de Expansão, Coortes 2 e 3:

5. Anteriormente tratado com um anticorpo bloqueador de PD-1/PD-L1 e progressão radiográfica documentada e inequívoca da doença por irRECIST ou critérios semelhantes durante ou dentro de 12 semanas após a última dose de tal tratamento. Os pacientes devem ter recebido pelo menos 6 semanas de terapia PD-1/PD-L1 para a Coorte 3.

   Pacientes com Melanoma:

6. Além de ter sido previamente tratado com um anticorpo bloqueador de PD-1/PD-L1 (inclusão nº 5), tem um diagnóstico confirmado histológica ou citologicamente de melanoma irressecável ou metastático e apresentou doença progressiva inequívoca durante o tratamento com um inibidor de BRAF se a mutação BRAF V600 for positiva. O tratamento com inibidor de BRAF pode ocorrer APÓS o tratamento com o inibidor de checkpoint.

   Pacientes em Fase de Expansão, Coorte 4 (Câncer Colorretal):

7. Recebeu pelo menos 1 regime quimioterapêutico no cenário avançado/metastático e experimentou doença progressiva inequívoca documentada por RECIST 1.1 ou avaliação clínica. Deve ter câncer de cólon com proficiência em reparo de incompatibilidade documentado, conforme determinado por imuno-histoquímica para proteínas de reparo de incompatibilidade ou instabilidade funcional de microssatélite baseada em PCR. Os pacientes com câncer colorretal inscritos na Coorte 4 não devem ter sido tratados anteriormente com um anticorpo bloqueador de PD-1/PD-L1 (ou seja, pembrolizumabe, nivolumabe, MEDI36MEDI4376 ou GNE PDL1 [MPDL3280A])

   Todos os pacientes:

8. Ter 18 anos ou mais no dia em que o consentimento informado por escrito é dado.
9. Se tiver metástases cerebrais, deve ter estado neurológico estável após terapia local por pelo menos 4 semanas sem o uso de esteróides ou em dose estável ou decrescente de ≤ 10 mg diários de prednisona (ou equivalente) e deve estar sem disfunção neurológica que confundiria o avaliação de EAs neurológicos e outros.

10. Evidência de doença localmente recorrente ou metastática com base em estudos de imagem dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo:

    • Pelo menos 1 lesão mensurável ≥20 mm por técnicas convencionais ou ≥10 mm por tomografia computadorizada espiral ou ressonância magnética, com a última imagem realizada dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Se houver apenas 1 lesão mensurável e ela estiver localizada em campo previamente irradiado, deve ter demonstrado progressão inequívoca de acordo com RECIST, versão 1.1.
11. Se estiver recebendo radioterapia, tem um período de washout de 2 semanas após a conclusão do tratamento antes de receber a primeira dose do medicamento do estudo e continua a ter pelo menos 1 lesão mensurável, de acordo com o critério acima.
12. Status de desempenho ECOG de 0 ou 1.
13. Possui parâmetros laboratoriais aceitáveis ​​e aplicáveis.
14. As mulheres não devem estar grávidas.
15. Se homem, concorda em usar um método contraceptivo adequado
16. Resolução experiente de efeito(s) tóxico(s) da quimioterapia anterior mais recente para Grau 1 ou menos (exceto alopecia). Se o paciente foi submetido a cirurgia de grande porte ou radioterapia >30 Gy, ele deve ter se recuperado da toxicidade e/ou complicações da intervenção.
17. Disposto a coletar amostras frescas de tumor durante a triagem e em outros momentos designados como obrigatórios, de acordo com o Cronograma de Avaliações do Estudo.
18. Capaz de entender e dar consentimento informado por escrito e cumprir os procedimentos do estudo.

Critério de exclusão:

Os pacientes que atendem a qualquer um dos seguintes critérios não são elegíveis para participação no estudo:

1. Diagnóstico de imunodeficiência ou receber terapia com esteroides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo. O uso de doses fisiológicas de corticosteroides pode ser aprovado após consulta ao Patrocinador.
2. Doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
3. História de doença pulmonar intersticial (DPI).
4. Alergia à benzamida ou componentes inativos do entinostat.
5. História de alergia a qualquer ingrediente ativo ou inativo de pembrolizumabe ou hipersensibilidade grave (≥Grau 3) a pembroluzumabe.

6. Histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do paciente durante todo o estudo ou não seja do interesse do paciente participar, no opinião do Investigador responsável pelo tratamento, incluindo, mas não se limitando a:

   • Infarto do miocárdio ou eventos tromboembólicos arteriais dentro de 6 meses antes da linha de base ou angina grave ou instável, doença Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA) ou um intervalo QTc > 470 mseg.
   • Insuficiência cardíaca ou hipertensão não controlada, diabetes mellitus não controlada ou infecção sistêmica não controlada.
   • Outra malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo (excluindo carcinoma basocelular adequadamente tratado, células escamosas da pele, neoplasia intraepitelial cervical [CIN]/carcinoma cervical in situ ou melanoma in situ, ou carcinoma ductal in situ da mama) . História prévia de outro tipo de câncer é permitida, desde que não haja doença ativa nos últimos 5 anos.
   • Tem um histórico de pneumonite (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou pneumonite atual.
   • Infecção ativa que requer terapia sistêmica.
   • Metástases ativas conhecidas do sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa.

   Nota: Pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem [usando a modalidade de imagem idêntica para cada avaliação, ressonância magnética ou tomografia computadorizada] por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo e quaisquer sintomas neurológicos retornaram à linha de base), não têm evidência de metástases cerebrais novas ou crescentes e não estão usando esteróides por pelo menos 2 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo ou estão em dose estável ou decrescente de ≤ 10 mg por dia prednisona (ou equivalente). Esta exceção não inclui meningite carcinomatosa que é excluída independentemente da estabilidade clínica.

7. Transtornos psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que possam interferir na cooperação com os requisitos do estudo.
8. Atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento.
9. Recebeu uma vacina de vírus vivo dentro de 30 dias após a primeira dose do tratamento.
10. Anticorpo monoclonal anti-câncer anterior (mAb) dentro de 4 semanas antes da linha de base ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de EAs devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes.

11. Quimioterapia anterior, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou radioterapia dentro de 2 semanas antes da linha de base do estudo ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de EAs devido a um agente administrado anteriormente.

    Nota: Pacientes com neuropatia ≤Grau 2 ou alopecia ≤Grau 2 são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo.

    Observação: Se o paciente foi submetido a uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia.

12. Recebeu transfusão de produtos sanguíneos (incluindo plaquetas ou glóbulos vermelhos) ou administração de fatores estimulantes de colônias (incluindo fator estimulante de colônias de granulócitos [G-CSF], fator estimulante de colônias de macrófagos granulócitos [GM-CSF] ou eritropoetina recombinante) dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
13. Atualmente recebendo tratamento com qualquer outro agente listado na lista de medicamentos proibidos, como ácido valpróico ou outros agentes de câncer sistêmico dentro de 14 dias após a primeira dose do tratamento.
14. Se for do sexo feminino, estiver grávida, amamentando ou esperando conceber, ou se for do sexo masculino, esperar ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose do medicamento do estudo.
15. História conhecida de vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2).
16. Hepatite B ativa conhecida (por exemplo, antígeno de superfície da hepatite B reativo) ou hepatite C (por exemplo, ácido ribonucléico do vírus da hepatite C [qualitativo]).
17. Para coorte de expansão de CRC, sem história prévia de obstrução intestinal maligna que exija hospitalização nos 6 meses anteriores à inscrição
18. Para a coorte de expansão do CRC, sem história de ascite não controlada, definida como ascite sintomática e/ou paracenteses repetidas para controle dos sintomas nos últimos 3 meses