Ph1b/2 dosis-escalatiestudie van entinostat met pembrolizumab bij NSCLC met uitbreidingscohorten bij NSCLC, melanoom en colorectale kanker

Inclusiecriteria:

Patiënten met NSCLC:

1. Heeft histologisch of pathologisch bevestigd recidiverend/gemetastaseerd NSCLC.
2. Als adenocarcinoom heeft, moet eerder zijn getest op anaplastische lymfoomkinase (ALK) herrangschikkingen en epidermale groeifactorreceptor (EGFR) mutaties, met resultaten beschikbaar voor verzameling in dit onderzoek, en, indien positief, is behandeld met eerdere EGFR of ALK behandeling.
3. Minstens 1 chemotherapeutisch regime ontvangen in de gevorderde/gemetastaseerde setting en ervaren gedocumenteerde, ondubbelzinnig progressieve ziekte volgens RECIST 1.1 of klinische beoordeling.

4. Patiënten met NSCLC die zijn opgenomen in cohort 1 van de uitbreidingsfase mogen niet eerder zijn behandeld met een PD-1/PD-L1-blokkerend antilichaam

   Patiënten in uitbreidingsfase, cohorten 2 en 3:

5. Eerder behandeld met een PD-1/PD-L1-blokkerend antilichaam en ervaren gedocumenteerde, ondubbelzinnige radiografische progressie van de ziekte door irRECIST, of vergelijkbare criteria tijdens of binnen 12 weken na de laatste dosis van een dergelijke behandeling. Patiënten moeten ten minste 6 weken PD-1/PD-L1-therapie hebben gekregen voor cohort 3.

   Patiënten met melanoom:

6. Behalve dat hij eerder is behandeld met een PD-1/PD-L1-blokkerend antilichaam (inclusie #5), heeft hij een histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van inoperabel of gemetastaseerd melanoom en heeft hij onmiskenbaar progressieve ziekte ervaren tijdens behandeling met een BRAF-remmer indien BRAF V600-mutatiepositief. Behandeling met BRAF-remmer kan plaatsvinden NA behandeling met de checkpoint-remmer.

   Patiënten in uitbreidingsfase, cohort 4 (colorectale kanker):

7. Minstens 1 chemotherapeutisch regime ontvangen in de gevorderde/gemetastaseerde setting en ervaren gedocumenteerde, ondubbelzinnig progressieve ziekte volgens RECIST 1.1 of klinische beoordeling. Moet gedocumenteerde mismatch-reparatie-vaardige darmkanker hebben, zoals bepaald door immunohistochemie voor mismatch-reparatie-eiwitten of PCR-gebaseerde functionele microsatelliet-instabiliteit. Patiënten met colorectale kanker die zijn opgenomen in cohort 4 mogen niet eerder zijn behandeld met een PD-1/PD-L1-blokkerend antilichaam (d.w.z. pembrolizumab, nivolumab, MEDI36MEDI4376 of GNE PDL1 [MPDL3280A]).

   Alle patiënten:

8. 18 jaar of ouder zijn op de dag waarop schriftelijke geïnformeerde toestemming wordt gegeven.
9. Als hij hersenmetastasen heeft, een stabiele neurologische status moet hebben na lokale therapie gedurende ten minste 4 weken zonder het gebruik van steroïden of op een stabiele of afnemende dosis van ≤ 10 mg prednison per dag (of equivalent), en moet geen neurologische disfunctie hebben die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen.

10. Bewijs van lokaal recidiverende of gemetastaseerde ziekte op basis van beeldvormende onderzoeken binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel:

    • Ten minste 1 meetbare laesie ≥ 20 mm met conventionele technieken of ≥ 10 mm met spiraal CT-scan of MRI, met de laatste beeldvorming binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Als er slechts 1 meetbare laesie is en deze zich in een eerder bestraald veld bevindt, moet er ondubbelzinnige progressie zijn aangetoond volgens RECIST, versie 1.1.
11. Als u bestralingstherapie krijgt, een wash-outperiode van 2 weken heeft na voltooiing van de behandeling voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en nog steeds ten minste 1 meetbare laesie heeft, volgens bovenstaand criterium.
12. ECOG-prestatiestatus van 0 of 1.
13. Heeft aanvaardbare, toepasbare laboratoriumparameters.
14. Vrouwelijke proefpersonen mogen niet zwanger zijn.
15. Als man, stemt ermee in om een ​​adequate anticonceptiemethode te gebruiken
16. Ervaren herstel van toxische effecten van de meest recente eerdere chemotherapie tot graad 1 of minder (behalve alopecia). Als de patiënt een grote operatie of bestraling van >30 Gy heeft ondergaan, moet hij hersteld zijn van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep.
17. Bereid zijn om verse tumormonsters te laten verzamelen tijdens de screening en op andere tijdstippen die als verplicht zijn aangewezen, volgens het Schedule of Study Assessments.
18. In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te begrijpen en te geven en te voldoen aan onderzoeksprocedures.

Uitsluitingscriteria:

Patiënten die aan een van de volgende criteria voldoen, komen niet in aanmerking voor deelname aan het onderzoek:

1. Diagnose van immunodeficiëntie of systemische therapie met steroïden of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Het gebruik van fysiologische doses corticosteroïden kan worden goedgekeurd na overleg met de sponsor.
2. Actieve auto-immuunziekte die de afgelopen 2 jaar systemische behandeling vereiste (d.w.z. met ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
3. Geschiedenis van interstitiële longziekte (ILD).
4. Allergie voor benzamide of inactieve componenten van entinostat.
5. Voorgeschiedenis van allergieën voor actieve of inactieve bestanddelen van pembrolizumab of ernstige overgevoeligheid (≥Graad 3) voor pembroluzumab.

6. Voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de patiënt gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen verstoren of niet in het belang van de patiënt is om deel te nemen aan het onderzoek. mening van de behandelend Onderzoeker, met inbegrip van, maar niet beperkt tot:

   • Myocardinfarct of arteriële trombo-embolische voorvallen binnen 6 maanden voorafgaand aan baseline of ernstige of onstabiele angina, ziekte van de New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV, of een QTc-interval > 470 msec.
   • Ongecontroleerd hartfalen of hypertensie, ongecontroleerde diabetes mellitus of ongecontroleerde systemische infectie.
   • Een andere bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist (exclusief adequaat behandeld basaalcelcarcinoom, plaveiselcel van de huid, cervicale intra-epitheliale neoplasie [CIN]/cervicaal carcinoom in situ of melanoom in situ, of ductaal carinoom in situ van de borst) . Voorgeschiedenis van andere vormen van kanker is toegestaan, zolang er geen actieve ziekte is binnen de voorafgaande 5 jaar.
   • Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of bestaande pneumonitis.
   • Actieve infectie die systemische therapie vereist.
   • Bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis.

   Opmerking: Patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door middel van beeldvorming [gebruikmakend van de identieke beeldvormingsmodaliteit voor elke beoordeling, MRI- of CT-scan] gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. en alle neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of vergrote hersenmetastasen, en geen steroïden gebruiken gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of een stabiele of afnemende dosis van ≤10 mg per dag hebben prednison (of gelijkwaardig). Deze uitzondering omvat geen carcinomateuze meningitis, die is uitgesloten ongeacht de klinische stabiliteit.

7. Bekende psychiatrische of middelenmisbruikstoornissen die de samenwerking met de vereisten van het onderzoek zouden verstoren.
8. Neemt momenteel deel aan en krijgt studietherapie of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksgeneesmiddel en heeft studietherapie ontvangen of een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken na de eerste dosis van de behandeling.
9. Kreeg een levende virusvaccinatie binnen 30 dagen na de eerste dosis van de behandeling.
10. Eerder monoklonaal antilichaam (mAb) tegen kanker binnen 4 weken voorafgaand aan baseline of die niet is hersteld (d.w.z. ≤ graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend.

11. Eerdere chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen of bestralingstherapie binnen 2 weken voorafgaand aan de uitgangswaarde van het onderzoek of die niet is hersteld (d.w.z. ≤ graad 1 of bij aanvang) van bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediend middel.

    Opmerking: Patiënten met ≤Graad 2 neuropathie of ≤Graad 2 alopecia vormen een uitzondering op dit criterium en kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek.

    Opmerking: Als de patiënt een grote operatie heeft ondergaan, moet hij voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voordat met de behandeling wordt begonnen.

12. Ontvangen transfusie van bloedproducten (waaronder bloedplaatjes of rode bloedcellen) of toediening van koloniestimulerende factoren (waaronder granulocyt-koloniestimulerende factor [G-CSF], granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor [GM-CSF] of recombinant erytropoëtine) binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
13. Momenteel behandeld met een ander middel dat op de lijst met verboden medicatie staat, zoals valproïnezuur of andere systemische kankermiddelen binnen 14 dagen na de eerste dosis van de behandeling.
14. Als een vrouw zwanger is, borstvoeding geeft of verwacht zwanger te worden, of als een man verwacht kinderen te krijgen binnen de verwachte duur van het onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
15. Bekende voorgeschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1/2 antilichamen).
16. Bekende actieve hepatitis B (bijv. hepatitis B-oppervlakteantigeen-reactief) of hepatitis C (bijv. hepatitis C-virusribonucleïnezuur [kwalitatief]).
17. Voor CRC-expansiecohort, geen voorgeschiedenis van maligne darmobstructie waarvoor ziekenhuisopname nodig was in de 6 maanden voorafgaand aan inschrijving
18. Voor het CRC-expansiecohort, geen voorgeschiedenis van ongecontroleerde ascites, gedefinieerd als symptomatische ascites en/of herhaalde paracenteses voor symptoomcontrole in de afgelopen 3 maanden