Ph1b/2 dosökningsstudie av entinostat med Pembrolizumab vid NSCLC med expansionskohorter vid NSCLC, melanom och kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

Patienter med NSCLC:

1. Har histologiskt eller patologiskt bekräftad återkommande/metastaserande NSCLC.
2. Om har adenokarcinom, som krävs för att tidigare ha testats för anaplastiskt lymfomkinas (ALK) omarrangemang och epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR) mutationer, med resultat tillgängliga för insamling i denna studie, och, om positiva, har behandlats med tidigare EGFR eller ALK terapi.
3. Fick minst 1 kemoterapeutisk regim i avancerad/metastaserande miljö och upplevde dokumenterad, otvetydigt progressiv sjukdom genom antingen RECIST 1.1 eller klinisk bedömning.

4. Patienter med NSCLC inskrivna i kohort 1 av expansionsfasen ska inte tidigare ha behandlats med en PD-1/PD-L1-blockerande antikropp

   Patienter i expansionsfas, kohorter 2 och 3:

5. Tidigare behandlad med en PD-1/PD-L1-blockerande antikropp och upplevt dokumenterad, otvetydig radiografisk sjukdomsprogression av irRECIST eller liknande kriterier under eller inom 12 veckor efter sista dos av sådan behandling. Patienterna måste ha fått minst 6 veckors PD-1/PD-L1-behandling för kohort 3.

   Patienter med melanom:

6. Utöver att tidigare ha behandlats med en PD-1/PD-L1-blockerande antikropp (inklusion #5), har en histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av inoperabelt eller metastaserande melanom och upplevt en entydig progressiv sjukdom under behandling med en BRAF-hämmare om BRAF V600 mutationspositiv. Behandling med BRAF-hämmare kan förekomma EFTER behandling med checkpoint-hämmaren.

   Patienter i expansionsfas, kohort 4 (kolorektal cancer):

7. Fick minst 1 kemoterapeutisk regim i avancerad/metastaserande miljö och upplevde dokumenterad, otvetydigt progressiv sjukdom genom antingen RECIST 1.1 eller klinisk bedömning. Måste ha dokumenterad tjocktarmscancer som är kompetent att reparera felmatchning, bestämt av antingen immunhistokemi för felmatchningsreparationsproteiner eller PCR-baserad funktionell mikrosatellitinstabilitet. Patienter med kolorektal cancer inskrivna i kohort 4 ska inte tidigare ha behandlats med en PD-1/PD-L1-blockerande antikropp (d.v.s. pembrolizumab, nivolumab, MEDI36MEDI4376 eller GNE PDL1 [MPDL3280A])

   Alla patienter:

8. 18 år eller äldre den dag skriftligt informerat samtycke ges.
9. Om har hjärnmetastaser, måste ha stabil neurologisk status efter lokal terapi i minst 4 veckor utan användning av steroider eller med stabil eller minskande dos på ≤10 mg dagligen prednison (eller motsvarande), och måste vara utan neurologisk dysfunktion som skulle förvirra utvärdering av neurologiska och andra biverkningar.

10. Bevis på lokalt återkommande eller metastaserande sjukdom baserat på bildstudier inom 28 dagar före den första studieläkemedelsdosen:

    • Minst 1 mätbar lesion ≥20 mm med konventionella tekniker eller ≥10 mm med spiral-CT-skanning eller MRI, med den sista avbildningen utförd inom 28 dagar före den första studieläkemedelsdosen. Om det bara finns 1 mätbar lesion och den är lokaliserad i tidigare bestrålat fält, måste den ha visat otvetydig progression enligt RECIST, version 1.1.
11. Om du får strålbehandling, har en tvättperiod på 2 veckor efter avslutad behandling innan du får den första studieläkemedelsdosen och fortsätter att ha minst 1 mätbar lesion, enligt ovanstående kriterium.
12. ECOG-prestandastatus på 0 eller 1.
13. Har acceptabla, tillämpliga laboratorieparametrar.
14. Kvinnliga försökspersoner får inte vara gravida.
15. Om man är en man, går med på att använda en adekvat preventivmetod
16. Upplevd upplösning av toxiska effekter av den senaste tidigare kemoterapin till grad 1 eller lägre (förutom alopeci). Om patienten genomgick en större operation eller strålbehandling på >30 Gy, måste de ha återhämtat sig från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen.
17. Villig att få färska tumörprover samlade under screening och vid andra tidpunkter som anges som obligatoriska, enligt schemat för studiebedömningar.
18. Kunna förstå och ge skriftligt informerat samtycke och följa studieprocedurer.

Exklusions kriterier:

Patienter som uppfyller något av följande kriterier är inte berättigade till studiedeltagande:

1. Diagnos av immunbrist eller mottagande av systemisk steroidbehandling eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Användningen av fysiologiska doser av kortikosteroider kan godkännas efter samråd med sponsorn.
2. Aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens) anses inte vara en form av systemisk behandling.
3. Historik av interstitiell lungsjukdom (ILD).
4. Allergi mot bensamid eller inaktiva komponenter i entinostat.
5. Historik med allergier mot någon aktiv eller inaktiv ingrediens i pembrolizumab eller allvarlig överkänslighet (≥Grad 3) mot pembrolizumab.

6. Historik eller aktuella bevis på något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra studiens resultat, störa patientens deltagande under hela studiens varaktighet, eller inte är i patientens bästa intresse att delta i yttrande från den behandlande utredaren, inklusive men inte begränsat till:

   • Myokardinfarkt eller arteriella tromboemboliska händelser inom 6 månader före baslinjen eller svår eller instabil angina, New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV sjukdom, eller ett QTc-intervall > 470 msek.
   • Okontrollerad hjärtsvikt eller högt blodtryck, okontrollerad diabetes mellitus eller okontrollerad systemisk infektion.
   • En annan känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling (exklusive adekvat behandlat basalcellscancer, skivepitelceller i huden, cervikal intraepitelial neoplasi [CIN]/cervikal carcinom in situ eller melanom in situ, eller duktalt karinom in situ i bröstet) . Tidigare anamnes på annan cancer är tillåten, så länge det inte finns någon aktiv sjukdom inom de föregående 5 åren.
   • Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider eller aktuell pneumonit.
   • Aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
   • Kända metastaser från det aktiva centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit.

   Obs: Patienter med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är stabila (utan tecken på progression genom bildbehandling [med identisk bildbehandlingsmodalitet för varje bedömning, antingen MRT eller CT-skanning] i minst 4 veckor före den första dosen av studieläkemedlet och eventuella neurologiska symtom har återvänt till baslinjen), har inga tecken på nya eller förstorande hjärnmetastaser och använder inte steroider under minst 2 veckor före den första dosen av studieläkemedlet eller har en stabil eller minskande dos på ≤10 mg dagligen prednison (eller motsvarande). Detta undantag inkluderar inte karcinomatös meningit som är utesluten oavsett klinisk stabilitet.

7. Kända psykiatriska störningar eller missbrukssjukdomar som skulle störa samarbetet med studiens krav.
8. Deltar för närvarande och får studieterapi eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel och fått studieterapi eller använt en undersökningsapparat inom 4 veckor efter den första behandlingens dos.
9. Fick en levande virusvaccination inom 30 dagar efter den första behandlingen.
10. Tidigare anti-cancer monoklonal antikropp (mAb) inom 4 veckor före baslinjen eller som inte har återhämtat sig (d.v.s. ≤Grad 1 eller vid baslinjen) från AE på grund av medel som administrerats mer än 4 veckor tidigare.

11. Tidigare kemoterapi, riktad behandling med små molekyler eller strålbehandling inom 2 veckor före studiens baslinje eller som inte har återhämtat sig (d.v.s. ≤Grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av ett tidigare administrerat medel.

    Obs: Patienter med ≤Grad 2 neuropati eller ≤Grad 2 alopeci är ett undantag från detta kriterium och kan kvalificera sig för studien.

    Obs: Om patienten genomgick en större operation måste de ha återhämtat sig tillräckligt från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan behandlingen påbörjas.

12. Fick transfusion av blodprodukter (inklusive blodplättar eller röda blodkroppar) eller administrering av kolonistimulerande faktorer (inklusive granulocyt-kolonistimulerande faktor [G-CSF], granulocytmakrofag-kolonistimulerande faktor [GM-CSF] eller rekombinant erytropoietin) inom 4 veckor före den första dosen av studieläkemedlet.
13. Får för närvarande behandling med något annat medel listat på listan över förbjudna läkemedel såsom valproinsyra eller andra systemiska cancermedel inom 14 dagar efter den första behandlingens dos.
14. Om kvinnan, är gravid, ammar eller förväntar sig att bli gravid, eller om man är man, förvänta sig att få barn inom den beräknade varaktigheten av studien, med början med screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.
15. Känd historia av humant immunbristvirus (HIV) (HIV 1/2 antikroppar).
16. Känd aktiv hepatit B (t.ex. hepatit B ytantigenreaktiv) eller hepatit C (t.ex. hepatit C-virus ribonukleinsyra [kvalitativ]).
17. För CRC-expansionskohorten, ingen tidigare historia av maligna tarmobstruktioner som kräver sjukhusvård under de 6 månaderna före inskrivningen
18. För CRC expansionskohorten, ingen historia av okontrollerad ascites, definierad som symptomatisk ascites och/eller upprepade paracenteser för symtomkontroll under de senaste 3 månaderna