Vaihe II, monikeskustutkimus EZH2-inhibiittoritazemetostaatista aikuisilla potilailla, joilla on INI1-negatiivisia kasvaimia tai uusiutunut/refraktaarinen synoviaalinen sarkooma

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ikä (hyväksyntähetkellä): ≥18 vuotta
2. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) -suorituskyky on 0, 1 tai 2 HUOMAA: Jos tutkittava ei pysty kävelemään halvaantumisen vuoksi, mutta liikkuu pyörätuolissa, hänen katsotaan olevan liikkuvassa suorituskyvyn arvioimiseksi. .
3. On antanut allekirjoitetun kirjallisen suostumuksen
4. Sen elinajanodote on > 3 kuukautta

5. On pahanlaatuinen kasvain:

   • Joille ei ole saatavilla vakiohoitoja (kohortit 1, 3, 4 ja 5)

   • Se on uusiutunut tai refraktaarinen hyväksytyllä hoidolla (hyväksytyillä hoidoilla), joka määritellään metastaattiseksi tai ei-resekoitavaksi, paikallisesti edenneeksi sairaudeksi, jota on aiemmin hoidettu hyväksytyllä hoidolla (kohortti 2)

     • Se on edennyt 6 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista (VAIN kohortin 5 laajennus, kohortin 6 ja kohortin 8)
6. hänellä on alkuperäisen biopsian dokumentoitu paikallinen diagnostinen patologia, joka on vahvistettu Clinical Laboratory Improvement -muutoksilla (CLIA/College of American Pathologists (CAP)) tai vastaavalla laboratoriotodistuksella
7. Kohortissa 1 (vain rabdoidikasvaimissa) on oltava paikallisen laboratorion saatavilla seuraavat testitulokset: morfologia ja immunofenotyyppipaneeli, joka vastaa rabdoidikasvaimia, ja IHC:n vahvistama INI1:n tai SMARCA4:n menetys tai tuumorin kaksialleelisen INI1:n tai SMARCA4:n molekyylivahvistus. menetys tai mutaatio, kun INI1 tai SMARCA4 IHC on epäselvä tai ei ole saatavilla
8. Kohorttia 2 varten (vain koehenkilöt, joilla on uusiutunut/refraktorinen synoviaalinen sarkooma) paikallisen laboratorion on oltava saatavilla seuraavien testien osalta: Morfologia, joka vastaa synoviaalisia sarkoomia, ja sytogenetiikka tai fluoresenssi in situ -hybridisaatio (FISH) ja/tai molekyylivarmistus (esim. DNA-sekvensointi) ) SS18:n uudelleenjärjestelystä t(X;18)(p11;q11)
9. Kohorttien 3, 4, 5, 7 ja 8 osalta (henkilöt, joilla on INI1-negatiivisia/poikkeavia kasvaimia tai mikä tahansa kiinteä kasvain, jossa on EZH2 GOF -mutaatio) paikallisessa laboratoriossa on oltava saatavilla seuraavat testitulokset: Morfologia ja immunofenotyyppipaneeli, joka vastaa INI1- negatiiviset kasvaimet (ei koske kiinteitä kasvaimia, joissa on EZH2 GOF -mutaatio) ja IHC:n vahvistama INI1:n menetys tai tuumorin bi-alleelisen INI1:n katoamisen tai mutaation molekyylivahvistus, kun INI1 IHC on epäselvä tai sitä ei ole saatavilla, tai molekulaarinen näyttö EZH2 GOF -mutaatiosta

10. Kohortti 6 (potilaat, joilla on epiteelisarkooma, joille tehdään valinnainen kasvainbiopsia):

    • Morfologia ja immunofenotyyppinen paneeli, joka vastaa epiteelisarkoomaa (esim. CD34, EMA, keratiini ja INI1)
    • Jos tarjotaan valinnainen biopsia: Halukkuus antaa tietoinen suostumus biopsialle ennen annosta ja sen jälkeen
11. Hänellä on kaikki aiemmat hoidot (esim. kemoterapiaan, immuunihoitoon, sädehoitoon) liittyvät kliinisesti merkittävät toksisuushäiriöt häviävät ≤ asteeseen 1 per CTCAE versio 4.0.3 tai ovat kliinisesti stabiileja eivätkä kliinisesti merkitseviä rekisteröintihetkellä.

12. Aiempi syövän vastainen hoito (jos sovellettavissa) on suoritettava alla olevien kriteerien mukaisesti:

    • Kemoterapia: sytotoksinen (vähintään 14 päivää viimeisestä kemoterapiaannoksesta ennen ensimmäistä tatsemetostaattiannosta)
    • Kemoterapia: nitrosoureat (vähintään 6 viikkoa viimeisestä nitrosourea-annoksesta ennen ensimmäistä tazemetostaattiannosta)
    • Kemoterapia: ei-sytotoksinen (esim. pienimolekyylinen inhibiittori) (vähintään 14 päivää viimeisestä ei-sytotoksisesta kemoterapiaannoksesta ennen ensimmäistä tatsemetostaattiannosta)
    • Monoklonaaliset vasta-aineet (vähintään 28 päivää viimeisen monoklonaalisen vasta-aineen annoksesta ennen ensimmäistä tazemetostaattiannosta)
    • Immunoterapia (esim. kasvainrokote) (vähintään 42 päivää viimeisestä immunoterapia-aineen annoksesta ennen ensimmäistä tatsemetostaattiannosta)
    • Sädehoito (RT) (vähintään 14 päivää viimeisestä paikallisesta RT:stä ennen ensimmäistä tazemetostaattiannosta / Vähintään 21 päivää stereostaattisesta radiokirurgisesta leikkauksesta ennen ensimmäistä tatsemetostaattiannosta / Vähintään 12 viikkoa kraniospinaalisesta, lantion ≥50 % säteilystä, tai koko kehon säteilytys ennen ensimmäistä tazemetostaattiannosta)
    • Suuriannoksinen hoito autologisella hematopoieettisten solujen infuusiolla (vähintään 60 päivää viimeisestä infuusiosta ennen ensimmäistä tazemetostaattiannosta)
    • Hematopoieettinen kasvutekijä (vähintään 14 päivää viimeisestä hematopoieettisen kasvutekijän annoksesta ennen ensimmäistä tazemetostaattiannosta)
13. hänellä on riittävästi kasvainkudosta (dioja tai lohkoja) saatavilla IHC:n ja/tai sytogenetiikan/FISH:n ja/tai DNA-mutaatioanalyysin keskustestaukseen (vaaditaan tutkimukseen osallistumista varten, mutta ilmoittautuminen perustuu paikallisiin tuloksiin)
14. Sillä on mitattavissa oleva sairaus, joka perustuu joko RECIST 1.1:een kiinteiden kasvainten osalta tai RANO:n perusteella keskushermostokasvaimien osalta

15. Sillä on riittävä hematologinen (luuydin [BM] ja hyytymistekijät), munuaisten ja maksan toiminta seuraavien kriteerien mukaisesti:

    • Hematologinen (BM-toiminto):

      • Hemoglobiini ≥9 mg/dl
      • Verihiutaleet ≥100 000/mm^3 (≥100x10^9/l)
      • ANC ≥1 000/mm^3 (≥1,0 x 10^9/l)

    • Hematologiset (hyytymistekijät):

      • INR/PT₫
      • PTT> 1,5 ULN

    • Munuaisten toiminta:

      - Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN

    • Maksan toiminta:

      • Kokonaisbilirubiini
      • AST ja ALT
16. Ainoastaan ​​keskushermoston kasvaimia sairastavilla koehenkilöillä on oltava kohtauksia, jotka ovat vakaita, eivät yleistymässä tai vaikeutumassa ja joita on hallittu nykyisellä kouristuslääkkeellä (-lääkkeillä) vähintään 21 päivää ennen suunniteltua ensimmäistä tazemetostaattiannosta HUOMAA: Koehenkilöt voivat saada saada glukokortikoideja (vakaana tai pienentyvänä annoksena) keskushermoston oireiden hallitsemiseksi ennen ilmoittautumista; koehenkilöiden tulee kuitenkin saada vakaa tai kapeneva annos vähintään 7 päivää ennen suunniteltua ensimmäistä tazemetostaattiannosta
17. Sen lyhentyvä fraktio on > 27 % tai ejektiofraktio ≥ 50 % sydämen kaikukuvauksen (ECHO) tai moniporttikuvauksen (MUGA) perusteella ja New York Heart Associationin (NYHA) luokka ≤2
18. QT-aika on korjattu Friderician kaavalla (QTcF) ≤480 msek

19. Hedelmällisessä iässä olevien naishenkilöiden tulee:

    • Sinulla on negatiivinen beeta-ihmisen koriongonadotropiini (β-hCG) -raskaustesti seulonnan yhteydessä ja 14 päivän sisällä ennen suunniteltua ensimmäistä tazemetostaattiannosta (virtsa- tai seerumitesti on kuitenkin hyväksyttävä, positiiviset virtsatestit on kuitenkin vahvistettava seerumitestillä), ja
    • suostut käyttämään kohdassa 8.6.1 määriteltyä tehokasta ehkäisyä vähintään 7 päivää ennen ensimmäistä annosta 6 kuukauden ajan viimeisen tazemetostaattiannoksen jälkeen ja sinulla on miespuolinen kumppani, joka käyttää kondomia, tai
    • Harjoittele todellista raittiutta (kun tämä on sopusoinnussa potilaan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa, katso kohta 8.6.1) tai hanki miespuolinen kumppani, jolle on tehty vasektomia

20. Miesten, joilla on hedelmällisessä iässä oleva naiskumppani, tulee:

    • Suorita vasektomia tai
    • suostut käyttämään kohdassa 8.6.2 määriteltyjä kondomeja ensimmäisestä tazemetostaattiannoksesta 3 kuukauden ajan viimeisen tatsemetostaattiannoksen jälkeen, tai
    • Hanki naispuolinen kumppani, joka EI ole hedelmällisessä iässä

Poissulkemiskriteerit:

1. on aiemmin altistunut tazemetostaatille tai muille zeste homologue-2:n (EZH2) tehostajalle (EZH2)
2. on osallistunut toiseen interventiotutkimukseen ja saanut tutkimuslääkettä 30 päivän tai 5 puoliintumisajan kuluessa, sen mukaan kumpi on pidempi, ennen suunniteltua ensimmäistä tazemetostaattiannosta
3. Hänellä on tiedossa aktiivinen keskushermosto tai primaarisen ekstrakraniaalisen kasvaimen leptomeningeaalinen etäpesäke. Koehenkilöt, joilla on aiemmin hoidettuja aivoetäpesäkkeitä, voivat osallistua, jos he ovat stabiileja (ilman näyttöä etenemisestä kuvantamisella 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta ja kaikki neurologiset oireet ovat stabiloituneet), heillä ei ole merkkejä uusista tai laajenevista aivoetastaasseista ja he ovat stabiileja tai kapenevia steroidiannoksia vähintään 7 päivän ajan ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. HUOM: Koehenkilöt, joilla on magneettikuvauksessa todettu oireettomia aivoetäpesäkkeitä, voidaan ottaa mukaan tutkimukseen ilman aikaisempaa aivojen sädehoitoa, jos he eivät hoitavan tutkijan ja sädehoidon tai sädehoidon näkemyksen mukaan vaadi välitöntä leikkaus- tai sädehoitoa tai sädehoitoa. neurokirurginen konsultti.
4. Hänellä on ollut aiempi pahanlaatuinen kasvain kuin tutkittavat pahanlaatuiset kasvaimet - POIKKEUS: Tutkittava, joka on ollut taudista vapaa 5 vuotta, tai henkilö, jolla on ollut täysin resektoitu ei-melanooma-ihosyöpä tai hoidettu onnistuneesti in situ -karsinooma
5. Hänelle on tehty suuri leikkaus 3 viikon sisällä ennen ilmoittautumista. Huomautus: Pieni leikkaus (esim. pieni biopsia ekstrakraniaalisen alueen keskuslaskimokatetrin sijoittelusta, shuntin uudelleentarkastelu) on sallittu 3 viikkoa ennen ilmoittautumista.

6. Onko hänellä trombosytopenia, neutropenia tai asteen ≥ 3 anemia (CTCAE 4.03 -kriteerien mukaan) tai hänellä on aiempaa myeloidisia pahanlaatuisia kasvaimia, mukaan lukien myelodysplastinen oireyhtymä (MDS). Hänellä on poikkeavuuksia, joiden tiedetään liittyvän MDS:ään (esim. del 5q, chr 7 abn) ja MPN (esim. JAK2 V617F) havaittiin sytogeneettisessä testauksessa ja DNA-sekvensoinnissa.

   HUOMAUTUS: Luuytimen aspiraatti/biopsia tehdään keskuslaboratorion suorittaman epänormaalin perifeerisen veren kokeen morfologian arvioinnin jälkeen. Sytogeneettinen testaus ja DNA-sekvensointi suoritetaan luuytimen aspiraatin/biopsian epänormaalin tuloksen jälkeen.

7. Hänellä on aiempi historia T-LBL /T-ALL
8. ei ole halukas sulkemaan pois ruokavaliosta greippimehua, Sevillan appelsiineja ja greippejä ja kaikkia näitä hedelmiä sisältäviä elintarvikkeita ilmoittautumisajankohdasta opiskeluun
9. Hänellä on sydämen ja verisuonten vajaatoiminta, kongestiivista sydämen vajaatoimintaa, joka on suurempi kuin NYHA-luokka II, hallitsematon verenpainetauti, epästabiili angina pectoris, sydäninfarkti tai aivohalvaus 6 kuukauden sisällä ennen suunniteltua ensimmäistä tazemetostaattiannosta; tai kammioperäinen sydämen rytmihäiriö, joka vaatii lääketieteellistä hoitoa
10. Käyttääkö tällä hetkellä kiellettyjä lääkkeitä
11. Hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa
12. Onko immuunipuutos heikentynyt (eli hänellä on synnynnäinen immuunikato), mukaan lukien henkilöt, joilla tiedetään olevan ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio

13. Hänellä on tunnettu aktiivinen hepatiitti B- tai hepatiitti C -virusinfektio

    • Huomautus: Tähän tutkimukseen voivat osallistua koehenkilöt, joilla on ollut hepatiitti B tai C, joilla on normaali ALT ja havaitsematon HBV DNA tai HCV RNA
14. hänellä on ollut oireinen laskimotromboosi 2 viikon sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista - HUOMAA: Tähän tutkimukseen voivat osallistua koehenkilöt, joilla on ollut syvä laskimotromboosi > 2 viikkoa ennen tutkimukseen ilmoittautumista ja jotka saavat antikoagulaatiohoitoa matalan molekyylipainon hepariinilla
15. Koehenkilöillä, joilla on keskushermostosairaus (primaarinen kasvain tai metastaattinen sairaus), heillä on aktiivista verenvuotoa tai uutta kasvaimensisäistä verenvuotoa, joka on suurempi kuin seulonta-MRI:n pistemäärä, joka on saatu 14 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen aloittamisesta tai tiedossa olevasta verenvuotodiateesista tai hoidosta verihiutaleita estävällä tai anti- tromboottiset aineet
16. Hänellä on tunnettu yliherkkyys jollekin tazemetostaatin aineosalle tai muille EZH2:n estäjille
17. Hän ei pysty ottamaan suun kautta otettavia lääkkeitä tai hänellä on imeytymishäiriö tai mikä tahansa hallitsematon maha-suolikanavan sairaus (esim. pahoinvointi, ripuli tai oksentelu), joka rajoittaisi tutkimusvaatimusten noudattamista.
18. Hänellä on hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, hallitsematon infektio, tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.
19. Hedelmällisessä iässä oleville naishenkilöille: on raskaana tai imettää
20. Miespuoliset koehenkilöt: Ei halua noudattaa ehkäisykriteereitä tutkimukseen ilmoittautumisesta vähintään 3 kuukauden kuluttua viimeisestä tazemetostaattiannoksesta.