Uno studio multicentrico di fase II sull'inibitore EZH2 Tazemetostat in soggetti adulti con tumori INI1-negativi o sarcoma sinoviale recidivante/refrattario

Criterio di inclusione:

1. Età (al momento del consenso/assenso): ≥18 anni di età
2. Ha un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0, 1 o 2 NOTA: se il soggetto non è in grado di camminare a causa della paralisi, ma è mobile su una sedia a rotelle, il soggetto è considerato deambulante ai fini della valutazione del proprio performance status .
3. Ha fornito il consenso informato scritto firmato
4. Ha un'aspettativa di vita di > 3 mesi

5. Ha un tumore maligno:

   • Per i quali non sono disponibili terapie standard (coorti 1, 3, 4 e 5)

   • Che è recidivante o refrattaria dopo il trattamento con una o più terapie approvate, definita come malattia localmente avanzata metastatica o non resecabile che è stata precedentemente trattata e progredita dopo una o più terapie approvate (Coorte 2)

     • Che è progredito entro 6 mesi prima dell'iscrizione allo studio (SOLO coorte 5 espansione, coorte 6 e coorte 8)
6. Ha una patologia diagnostica locale documentata della biopsia originale confermata da un Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA/College of American Pathologists (CAP) o certificazione di laboratorio equivalente
7. Per la coorte 1 (solo tumori rabdoidi), i seguenti risultati dei test devono essere disponibili presso il laboratorio locale: morfologia e pannello immunofenotipico coerenti con tumori rabdoidi e perdita di INI1 o SMARCA4 confermata da IHC o conferma molecolare di INI1 o SMARCA4 bi-allelico del tumore perdita o mutazione quando INI1 o SMARCA4 IHC è equivoco o non disponibile
8. Per la Coorte 2 (solo soggetti con sarcoma sinoviale recidivato/refrattario), i seguenti test devono essere disponibili presso il laboratorio locale: Morfologia coerente con i sarcomi sinoviali e citogenetica o ibridazione in situ fluorescente (FISH) e/o conferma molecolare (ad esempio, sequenziamento del DNA ) del riarrangiamento SS18 t(X;18)(p11;q11)
9. Per le coorti 3, 4, 5, 7 e 8 (soggetti con tumori INI1-negativi/aberranti o qualsiasi tumore solido con solo mutazione EZH2 GOF), i seguenti risultati dei test devono essere disponibili presso il laboratorio locale: Morfologia e pannello immunofenotipico coerente con INI1- tumori negativi (non applicabile per tumori solidi con mutazione EZH2 GOF) e perdita di INI1 confermata da IHC, o conferma molecolare della perdita o mutazione di INI1 bi-allelico tumorale quando INI1 IHC è equivoco o non disponibile, o evidenza molecolare di mutazione EZH2 GOF

10. Per la coorte 6 (soggetti con sarcoma epitelioide sottoposti a biopsia tumorale facoltativa):

    • Morfologia e pannello immunofenotipico coerente con il sarcoma epitelioide (ad es. CD34, EMA, cheratina e INI1)
    • Se si fornisce una biopsia facoltativa: disponibilità a fornire il consenso informato a sottoporsi a biopsia pre e post-dose
11. Ha tutti i trattamenti precedenti (ad es. tossicità clinicamente significative correlate a chemioterapia, immunoterapia, radioterapia) si risolvono a ≤ Grado 1 per CTCAE versione 4.0.3 o sono clinicamente stabili e non clinicamente significative, al momento dell'arruolamento.

12. Le precedenti terapie antitumorali, se applicabili, devono essere completate secondo i seguenti criteri:

    • Chemioterapia: citotossica (almeno 14 giorni dall'ultima dose di chemioterapia prima della prima dose di tazemetostat)
    • Chemioterapia: nitrosourea (almeno 6 settimane dall'ultima dose di nitrosourea prima della prima dose di tazemetostat)
    • Chemioterapia: non citotossica (ad es. inibitore di piccole molecole) (almeno 14 giorni dall'ultima dose di chemioterapia non citotossica prima della prima dose di tazemetostat)
    • Anticorpi monoclonali (almeno 28 giorni dall'ultima dose di qualsiasi anticorpo monoclonale prima della prima dose di tazemetostat)
    • Immunoterapia (ad es. vaccino antitumorale) (almeno 42 giorni dall'ultima dose di uno o più agenti immunoterapici prima della prima dose di tazemetostat)
    • Radioterapia (RT) (Almeno 14 giorni dall'ultima RT del sito locale prima della prima dose di tazemetostat/Almeno 21 giorni dalla radiochirurgia stereostatica prima della prima dose di tazemetostat/Almeno 12 settimane dalla radioterapia craniospinale, ≥50% di radiazione del bacino, o irradiazione corporea totale prima della prima dose di tazemetostat)
    • Terapia ad alte dosi con infusione di cellule ematopoietiche autologhe (almeno 60 giorni dall'ultima infusione prima della prima dose di tazemetostat)
    • Fattore di crescita ematopoietico (almeno 14 giorni dall'ultima dose di fattore di crescita ematopoietico prima della prima dose di tazemetostat)
13. Ha tessuto tumorale sufficiente (vetrini o blocchi) disponibile per il test di conferma centrale di IHC e/o citogenetica/FISH e/o analisi di mutazione del DNA (richiesto per l'ingresso nello studio ma arruolamento basato sui risultati locali)
14. Ha una malattia misurabile basata su RECIST 1.1 per i tumori solidi o RANO per i tumori del SNC

15. Ha un'adeguata funzionalità ematologica (midollo osseo [BM] e fattori della coagulazione), renale ed epatica come definita dai criteri seguenti:

    • Ematologico (funzione BM):

      • Emoglobina ≥9 mg/dL
      • Piastrine ≥100.000/mm^3 (≥100x10^9/L)
      • ANC ≥1.000/mm^3 (≥1,0x10^9/L)

    • Ematologico (fattori di coagulazione):

      • EUR/PT₫
      • PTT> 1,5 ULN

    • Funzione renale:

      - Creatinina sierica ≤1,5 ​​x ULN

    • Funzione epatica:

      • Bilirubina totale
      • AST e ALT
16. Per i soggetti con solo tumori del SNC, il soggetto deve avere convulsioni stabili, non in aumento di frequenza o gravità e controllate con farmaci antiepilettici correnti per un minimo di 21 giorni prima della prima dose pianificata di tazemetostat NOTA: i soggetti possono ricevere glucocorticoidi (a dose stabile o ridotta) per controllare i sintomi del sistema nervoso centrale prima dell'arruolamento; tuttavia, i soggetti devono ricevere una dose stabile o ridotta per almeno 7 giorni prima della prima dose pianificata di tazemetostat
17. Ha una frazione di accorciamento >27% o una frazione di eiezione ≥50% all'ecocardiogramma (ECHO) o all'acquisizione multi-gated (MUGA) e classe New York Heart Association (NYHA) ≤2
18. Ha un intervallo QT corretto dalla formula di Fridericia (QTcF) ≤480 msec

19. Le donne in età fertile devono:

    • Avere un test di gravidanza negativo per la beta-gonadotropina corionica umana (β-hCG) al momento dello screening ed entro 14 giorni prima della prima dose pianificata di tazemetostat (il test delle urine o del siero è accettabile, tuttavia, i test delle urine positivi devono essere confermati con test del siero), e
    • Accettare di utilizzare un contraccettivo efficace, come definito nella Sezione 8.6.1, da un minimo di 7 giorni prima della prima dose fino a 6 mesi dopo l'ultima dose di tazemetostat e avere un partner maschile che usa il preservativo, o
    • Praticare una vera astinenza (quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto, vedere la Sezione 8.6.1), oppure Avere un partner maschile vasectomizzato

20. I soggetti di sesso maschile con una partner femminile in età fertile devono:

    • Essere vasectomizzati, o
    • Accettare di usare i preservativi come definito nella Sezione 8.6.2, dalla prima dose di tazemetostat fino a 3 mesi dopo l'ultima dose di tazemetostat, o
    • Avere una partner femminile che NON è in età fertile

Criteri di esclusione:

1. Ha avuto una precedente esposizione a tazemetostat o ad altri inibitori del potenziatore di zeste homologue-2 (EZH2)
2. Ha partecipato a un altro studio clinico interventistico e ha ricevuto un farmaco sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima della prima dose pianificata di tazemetostat
3. Ha un SNC attivo noto o qualsiasi metastasi leptomeningea di tumore primitivo extracraniale. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio e qualsiasi sintomo neurologico si sia stabilizzato), non abbiano evidenza di metastasi cerebrali nuove o in espansione e siano in dosi stabili o in diminuzione di steroidi per almeno 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. NOTA: i soggetti con metastasi cerebrali asintomatiche riscontrate durante lo screening MRI possono essere inseriti nello studio senza precedente radioterapia al cervello se non richiedono un'immediata chirurgia o radioterapia secondo il parere dello sperimentatore curante e secondo il parere di una radioterapia o consulente neurochirurgico.
4. Ha avuto un precedente tumore maligno diverso dai tumori maligni in studio - ECCEZIONE: Un soggetto che è stato libero da malattia per 5 anni o un soggetto con una storia di cancro della pelle non melanoma completamente resecato o carcinoma in situ trattato con successo è idoneo
5. Ha subito un intervento chirurgico maggiore entro 3 settimane prima dell'arruolamento Nota: è consentito un intervento chirurgico minore (ad es. Biopsia minore del posizionamento del catetere venoso centrale del sito extracranico, revisione dello shunt) 3 settimane prima dell'arruolamento.

6. Presenta trombocitopenia, neutropenia o anemia di grado ≥3 (secondo i criteri CTCAE 4.03) o qualsiasi precedente storia di neoplasie mieloidi, inclusa la sindrome mielodisplastica (MDS). Presenta anomalie note per essere associate a MDS (ad es. del 5q, chr 7 abn) e MPN (es. JAK2 V617F) osservato nei test citogenetici e nel sequenziamento del DNA.

   NOTA: l'aspirato/biopsia del midollo osseo sarà condotto a seguito di una valutazione morfologica anormale dello striscio di sangue periferico condotta dal laboratorio centrale. I test citogenetici e il sequenziamento del DNA saranno condotti a seguito di un risultato anomalo dell'aspirato/biopsia del midollo osseo.

7. Ha una storia precedente di T-LBL /T-ALL
8. Non è disposto a escludere il succo di pompelmo, le arance di Siviglia e il pompelmo dalla dieta e tutti gli alimenti che contengono quei frutti dal momento dell'iscrizione allo studio
9. Ha compromissione cardiovascolare, storia di insufficienza cardiaca congestizia superiore alla classe NYHA II, ipertensione arteriosa incontrollata, angina instabile, infarto del miocardio o ictus nei 6 mesi precedenti la prima dose pianificata di tazemetostat; o aritmia cardiaca ventricolare che richiede trattamento medico
10. Attualmente sta assumendo farmaci proibiti
11. Ha un'infezione attiva che richiede un trattamento sistemico
12. È immunocompromesso (cioè ha un'immunodeficienza congenita), compresi i soggetti con storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV)

13. Ha conosciuto un'infezione attiva da virus dell'epatite B o virus dell'epatite C

    • Nota: i soggetti con una storia di epatite B o C con ALT normale e HBV DNA o HCV RNA non rilevabili sono idonei per questo studio
14. Ha avuto una trombosi venosa sintomatica entro 2 settimane prima dell'arruolamento nello studio - NOTA: i soggetti con una storia di trombosi venosa profonda> 2 settimane prima dell'arruolamento nello studio che sono in terapia anticoagulante con eparina a basso peso molecolare sono eleggibili per questo studio
15. Per i soggetti con interessamento del sistema nervoso centrale (tumore primario o malattia metastatica), avere qualsiasi sanguinamento attivo o nuova emorragia intratumorale di dimensioni superiori a quelle punteggiate della risonanza magnetica di screening ottenuta entro 14 giorni dall'inizio del farmaco in studio o diatesi emorragica nota o trattamento con antipiastrinici o anti- agenti trombotici
16. Ha nota ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti di tazemetostat o altri inibitori di EZH2
17. Non è in grado di assumere farmaci per via orale o ha una sindrome da malassorbimento o qualsiasi condizione gastrointestinale incontrollata (ad es. Nausea, diarrea o vomito) che limiterebbe la conformità ai requisiti dello studio.
18. Ha una malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione incontrollata o malattia psichiatrica / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
19. Per soggetti di sesso femminile in età fertile: è in stato di gravidanza o allattamento
20. Per i soggetti di sesso maschile: non è disposto ad aderire ai criteri di contraccezione dal momento dell'arruolamento nello studio fino ad almeno 3 mesi dopo l'ultima dose di tazemetostat.