En fas II, multicenterstudie av EZH2-hämmaren Tazemetostat hos vuxna patienter med INI1-negativa tumörer eller återfallande/refraktär synovial sarkom

Inklusionskriterier:

1. Ålder (vid tidpunkten för samtycke/samtycke): ≥18 år
2. Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0, 1 eller 2 OBS: Om försökspersonen inte kan gå på grund av förlamning, men är rörlig i en rullstol, anses individen vara ambulerande i syfte att bedöma deras prestationsstatus .
3. Har lämnat undertecknat skriftligt informerat samtycke
4. Har en förväntad livslängd på >3 månader

5. Har en malignitet:

   • För vilka det inte finns några standardterapier tillgängliga (kohorter 1, 3, 4 och 5)

   • Det vill säga återfall eller refraktär efter behandling med godkänd(a) behandling(er), definierad som metastaserad eller icke-opererbar, lokalt avancerad sjukdom som tidigare har behandlats med och fortskridit efter godkänd(e) behandling(er) (Kohort 2)

     • Det har gått framåt inom 6 månader före studieregistreringen (ENDAST Kohort 5 Expansion, Cohort 6 och Cohort 8)
6. Har en dokumenterad lokal diagnostisk patologi av originalbiopsi bekräftad av en Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA/College of American Pathologists (CAP) eller motsvarande laboratoriecertifiering
7. För kohort 1 (endast rhabdoida tumörer) måste följande testresultat finnas tillgängligt av lokalt laboratorium: morfologi och immunfenotypisk panel som överensstämmer med rhabdoida tumörer, och förlust av INI1 eller SMARCA4 bekräftad av IHC, eller molekylär bekräftelse av tumör biallelisk INI1 eller SMARCA4 förlust eller mutation när INI1 eller SMARCA4 IHC är tvetydig eller otillgänglig
8. För kohort 2 (enbart försökspersoner med recidiverande/refraktärt synovialt sarkom) måste följande tester finnas tillgängliga av lokalt laboratorium: Morfologi som överensstämmer med synoviala sarkom och cytogenetik eller fluorescens in situ hybridisering (FISH) och/eller molekylär bekräftelse (t.ex. DNA-sekvensering) ) av SS18 omarrangemang t(X;18)(p11;q11)
9. För kohort 3, 4, 5, 7 och 8 (försökspersoner med INI1-negativa/avvikande tumörer eller någon solid tumör med endast EZH2 GOF-mutation), måste följande testresultat finnas tillgängligt av det lokala laboratoriet: Morfologi och immunfenotypisk panel som överensstämmer med INI1- negativa tumörer (ej tillämpligt för solida tumörer med EZH2 GOF-mutation), och förlust av INI1 bekräftad av IHC, eller molekylär bekräftelse av tumörbiallelisk INI1-förlust eller mutation när INI1 IHC är tvetydig eller otillgänglig, eller molekylärt bevis på EZH2 GOF-mutation

10. För kohort 6 (försökspersoner med epiteloid sarkom som genomgår valfri tumörbiopsi):

    • Morfologi och immunfenotypisk panel överensstämmer med epiteloid sarkom (t.ex. CD34, EMA, Keratin och INI1)
    • Om valfri biopsi tillhandahålls: Villighet att ge informerat samtycke för att genomgå biopsi före och efter dos
11. Har all tidigare behandling (dvs. kemoterapi, immunterapi, strålbehandling) relaterade kliniskt signifikanta toxiciteter försvinner till ≤Grad 1 per CTCAE version 4.0.3 eller är kliniskt stabila och inte kliniskt signifikanta vid tidpunkten för inskrivningen.

12. Tidigare anticancerterapi(er), om tillämpligt, måste slutföras enligt kriterierna nedan:

    • Kemoterapi: cytotoxisk (minst 14 dagar sedan sista dosen av kemoterapi före första dosen av tazemetostat)
    • Kemoterapi: nitrosoureas (minst 6 veckor sedan sista dosen av nitrosoureas före första dosen av tazemetostat)
    • Kemoterapi: icke-cytotoxisk (t.ex. hämmare av små molekyler) (Minst 14 dagar sedan sista dosen av icke-cytotoxisk kemoterapi före första dosen av tazemetostat)
    • Monoklonala antikroppar (minst 28 dagar sedan den sista dosen av någon monoklonal antikropp före första dosen av tazemetostat)
    • Immunterapi (t.ex. tumörvaccin) (Minst 42 dagar sedan sista dosen av immunterapimedel före första dosen av tazemetostat)
    • Strålbehandling (RT) (Minst 14 dagar från sista lokala RT före första dosen av tazemetostat/Minst 21 dagar från stereostatisk strålkirurgi före första dosen av tazemetostat/Minst 12 veckor från kraniospinal, ≥50 % strålning av bäckenet, eller total kroppsstrålning före första dosen av tazemetostat)
    • Högdosbehandling med autolog hematopoetisk cellinfusion (minst 60 dagar från sista infusionen före första dosen av tazemetostat)
    • Hematopoetisk tillväxtfaktor (Minst 14 dagar från sista dosen av hematopoetisk tillväxtfaktor före första dosen av tazemetostat)
13. Har tillräckligt med tumörvävnad (slides eller block) tillgänglig för central bekräftande testning av IHC och/eller cytogenetik/FISH och/eller DNA-mutationsanalys (krävs för studieinträde men registrering baserat på lokala resultat)
14. Har mätbar sjukdom baserad på antingen RECIST 1.1 för solida tumörer eller RANO för CNS-tumörer

15. Har adekvat hematologisk (benmärg [BM] och koagulationsfaktorer), njur- och leverfunktion enligt kriterierna nedan:

    • Hematologisk (BM-funktion):

      • Hemoglobin ≥9 mg/dL
      • Trombocyter ≥100 000/mm^3 (≥100x10^9/L)
      • ANC ≥1 000/mm^3 (≥1,0x10^9/L)

    • Hematologiska (koagulationsfaktorer):

      • INR/PT₫
      • PTT>1,5 ULN

    • Njurfunktion:

      - Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN

    • Leverfunktion:

      • Totalt bilirubin
      • AST och ALT
16. Endast för patienter med CNS-tumörer måste patienten ha anfall som är stabila, som inte ökar i frekvens eller svårighetsgrad och kontrolleras med aktuell(a) anti-anfallsmedicin(er) i minst 21 dagar före den planerade första dosen av tazemetostat. OBS! få glukokortikoider (i stabil eller avsmalnande dos) för att kontrollera CNS-symptom före inskrivning; försökspersoner bör dock få en stabil eller avsmalnande dos i minst 7 dagar före planerad första dos av tazemetostat
17. Har en förkortningsfraktion på >27 % eller en ejektionsfraktion på ≥50 % genom ekokardiogram (ECHO) eller multi-gated acquisition (MUGA) scan och New York Heart Association (NYHA) klass ≤2
18. Har ett QT-intervall korrigerat med Fridericias formel (QTcF) ≤480 msek

19. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste:

    • Ta ett negativt beta-humant koriongonadotropin (β-hCG) graviditetstest vid tidpunkten för screening och inom 14 dagar före planerad första dos av tazemetostat (urin- eller serumtest är acceptabelt, men positiva urintester måste bekräftas med serumtestning). och
    • Gå med på att använda effektiv preventivmedel, enligt definitionen i avsnitt 8.6.1, från minst 7 dagar före första dosen till 6 månader efter den sista dosen av tazemetostat och ha en manlig partner som använder kondom, eller
    • Utöva sann abstinens (när detta är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil, se avsnitt 8.6.1), eller ha en manlig partner som är vasektomerad

20. Manliga försökspersoner med en kvinnlig partner i fertil ålder måste:

    • Bli vasektomerad, eller
    • Gå med på att använda kondomer enligt definitionen i avsnitt 8.6.2, från den första dosen av tazemetostat till 3 månader efter den sista dosen av tazemetostat, eller
    • Har en kvinnlig partner som INTE är i fertil ålder

Exklusions kriterier:

1. Har tidigare exponerats för tazemetostat eller andra hämmare av förstärkare av zeste homolog-2 (EZH2)
2. Har deltagit i en annan interventionell klinisk studie och fått prövningsläkemedel inom 30 dagar eller 5 halveringstider, beroende på vilken som är längre, före den planerade första dosen av tazemetostat
3. Har känt aktivt CNS eller någon leptomeningeal metastasering av primär extrakraniell tumör. Försökspersoner med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är stabila (utan tecken på progression genom bildbehandling 4 veckor före den första dosen av studieläkemedlet och eventuella neurologiska symtom har stabiliserats), inte har några tecken på nya eller förstorande hjärnmetastaser och är på stabila eller minskande doser av steroider i minst 7 dagar före första dosen av studieläkemedlet. OBSERVERA: Försökspersoner med asymtomatiska hjärnmetastaser som hittats vid screening MRT kan ingå i studien utan föregående strålbehandling av hjärnan om de inte kräver omedelbar kirurgisk eller strålbehandling enligt den behandlande utredarens åsikt och enligt en strålbehandling eller strålbehandling. neurokirurgisk konsult.
4. Har tidigare haft en annan malignitet än de maligniteter som studeras - UNDANTAG: En försöksperson som har varit sjukdomsfri i 5 år, eller en patient med en historia av en fullständigt resekerad icke-melanom hudcancer eller framgångsrikt behandlad in situ karcinom är berättigad
5. Har genomgått en större operation inom 3 veckor före inskrivningen. Obs: Mindre operation (t.ex. mindre biopsi av placering av den centrala venkatetern utanför kraniet, shuntrevision) är tillåten 3 veckor före inskrivningen.

6. Har trombocytopeni, neutropeni eller anemi av grad ≥3 (enligt CTCAE 4.03 kriterier) eller någon tidigare historia av myeloida maligniteter, inklusive myelodysplastiskt syndrom (MDS). Har avvikelser som är kända för att vara associerade med MDS (t. del 5q, chr 7 abn) och MPN (t.ex. JAK2 V617F) observerad i cytogenetisk testning och DNA-sekvensering.

   OBS: Benmärgsaspiration/biopsi kommer att utföras efter onormal morfologibedömning av perifert blodutstryk utförd av centrallaboratoriet. Cytogenetiska tester och DNA-sekvensering kommer att utföras efter ett onormalt resultat av benmärgsaspirat/biopsi.

7. Har en tidigare historia av T-LBL /T-ALL
8. Är ovillig att utesluta grapefruktjuice, Sevilla apelsiner och grapefrukt från kosten och all mat som innehåller dessa frukter från tidpunkten för inskrivningen till under studietiden
9. Har kardiovaskulär funktionsnedsättning, historia av kronisk hjärtsvikt större än NYHA klass II, okontrollerad arteriell hypertoni, instabil angina, hjärtinfarkt eller stroke inom 6 månader före den planerade första dosen av tazemetostat; eller ventrikulär hjärtarytmi som kräver medicinsk behandling
10. Tar för närvarande någon förbjuden medicin(er)
11. Har en aktiv infektion som kräver systemisk behandling
12. Är immunförsvagad (d.v.s. har medfödd immunbrist), inklusive personer med känd historia av infektion med humant immunbristvirus (HIV)

13. Har känd aktiv infektion med hepatit B-virus eller hepatit C-virus

    • Obs - Försökspersoner med hepatit B eller C i anamnesen med normalt ALAT och odetekterbart HBV DNA eller HCV RNA är berättigade till denna studie
14. Har haft en symptomatisk ventrombos inom 2 veckor före studieregistreringen - OBS: Försökspersoner med en historia av djup ventrombos >2 veckor före studieinskrivningen som går på antikoaguleringsbehandling med heparin med låg molekylvikt är berättigade till denna studie
15. För försökspersoner med CNS-engagemang (primär tumör eller metastaserande sjukdom), har någon aktiv blödning eller ny intratumoral blödning av mer än punktstorlek av screening MRT erhållen inom 14 dagar efter start av studieläkemedlet eller känd blödningsdiates eller behandling med anti-trombocyt eller anti- trombotiska medel
16. Har känd överkänslighet mot någon av beståndsdelarna i tazemetostat eller andra hämmare av EZH2
17. Kan inte ta orala mediciner, eller har ett malabsorptionssyndrom eller något okontrollerat gastrointestinalt tillstånd (t.ex. illamående, diarré eller kräkningar) som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
18. Har en okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, okontrollerad infektion eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
19. För kvinnliga försökspersoner i fertil ålder: Är gravid eller ammar
20. För manliga försökspersoner: Är ovillig att följa preventivmedelskriterier från tidpunkten för registrering i studien till minst 3 månader efter sista dosen av tazemetostat.