Un estudio multicéntrico de fase II del inhibidor EZH2 tazemetostat en sujetos adultos con tumores INI1 negativos o sarcoma sinovial recidivante/refractario

Criterios de inclusión:

1. Edad (en el momento del consentimiento/asentimiento): ≥18 años de edad
2. Tiene un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 o 2 .
3. Ha proporcionado consentimiento informado por escrito firmado
4. Tiene una esperanza de vida > 3 meses

5. Tiene una malignidad:

   • Para los que no hay terapias estándar disponibles (Cohortes 1, 3, 4 y 5)

   • Que es recidivante o refractario después del tratamiento con una(s) terapia(s) aprobada(s), definida como enfermedad metastásica o no resecable, localmente avanzada que ha sido tratada previamente y progresó después de la(s) terapia(s) aprobada(s) (Cohorte 2)

     • Que ha progresado dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción en el estudio (Cohorte 5 Expansión, Cohorte 6 y Cohorte 8 ÚNICAMENTE)
6. Tiene una patología de diagnóstico local documentada de la biopsia original confirmada por Enmiendas de mejora del laboratorio clínico (CLIA/College of American Pathologists (CAP) o certificación de laboratorio equivalente
7. Para la Cohorte 1 (solo tumores rabdoides), los siguientes resultados de las pruebas deben estar disponibles en el laboratorio local: morfología y panel inmunofenotípico compatibles con tumores rabdoides y pérdida de INI1 o SMARCA4 confirmada por IHC, o confirmación molecular de INI1 o SMARCA4 bialélicos del tumor pérdida o mutación cuando INI1 o SMARCA4 IHC es equívoco o no está disponible
8. Para la cohorte 2 (sujetos con sarcoma sinovial en recaída/refractario únicamente), las siguientes pruebas deben estar disponibles en el laboratorio local: Morfología compatible con sarcomas sinoviales y citogenética o hibridación in situ con fluorescencia (FISH) y/o confirmación molecular (p. ej., secuenciación de ADN ) del reordenamiento SS18 t(X;18)(p11;q11)
9. Para las cohortes 3, 4, 5, 7 y 8 (sujetos con INI1 negativo/tumores aberrantes o cualquier tumor sólido con mutación EZH2 GOF solamente), los siguientes resultados de las pruebas deben estar disponibles en el laboratorio local: Morfología e inmunofenotipo consistentes con INI1- tumores negativos (no aplicable para tumores sólidos con mutación EZH2 GOF), y pérdida de INI1 confirmada por IHC, o confirmación molecular de pérdida o mutación bialélica de INI1 del tumor cuando INI1 IHC es equívoco o no está disponible, o evidencia molecular de mutación EZH2 GOF

10. Para la cohorte 6 (sujetos con sarcoma epitelioide sometidos a biopsia tumoral opcional):

    • Panel morfológico e inmunofenotípico compatible con sarcoma epitelioide (p. ej., CD34, EMA, queratina e INI1)
    • Si proporciona una biopsia opcional: Disposición a dar su consentimiento informado para someterse a una biopsia previa y posterior a la dosis
11. Tiene todo el tratamiento previo (es decir, quimioterapia, inmunoterapia, radioterapia) relacionados con toxicidades clínicamente significativas se resuelven en ≤ Grado 1 según CTCAE versión 4.0.3 o son clínicamente estables y no clínicamente significativos, en el momento de la inscripción.

12. Las terapias anticancerígenas previas, si corresponde, deben completarse de acuerdo con los siguientes criterios:

    • Quimioterapia: citotóxica (al menos 14 días desde la última dosis de quimioterapia antes de la primera dosis de tazemetostat)
    • Quimioterapia: nitrosoureas (al menos 6 semanas desde la última dosis de nitrosoureas antes de la primera dosis de tazemetostat)
    • Quimioterapia: no citotóxica (p. ej., inhibidor de molécula pequeña) (Al menos 14 días desde la última dosis de quimioterapia no citotóxica antes de la primera dosis de tazemetostat)
    • Anticuerpo(s) monoclonal(es) (Al menos 28 días desde la última dosis de cualquier anticuerpo monoclonal antes de la primera dosis de tazemetostat)
    • inmunoterapia (por ej. vacuna contra el tumor) (Al menos 42 días desde la última dosis de agente(s) de inmunoterapia antes de la primera dosis de tazemetostat)
    • Radioterapia (RT) (Al menos 14 días desde la última RT local antes de la primera dosis de tazemetostat/Al menos 21 días desde la radiocirugía estereostática antes de la primera dosis de tazemetostat/Al menos 12 semanas desde la radiación craneoespinal, ≥50 % de la pelvis, o irradiación corporal total antes de la primera dosis de tazemetostat)
    • Terapia de dosis alta con infusión de células hematopoyéticas autólogas (al menos 60 días desde la última infusión antes de la primera dosis de tazemetostat)
    • Factor de crecimiento hematopoyético (al menos 14 días desde la última dosis de factor de crecimiento hematopoyético antes de la primera dosis de tazemetostat)
13. Tiene suficiente tejido tumoral (portaobjetos o bloques) disponible para las pruebas confirmatorias centrales de IHC y/o citogenética/FISH y/o análisis de mutación de ADN (requerido para ingresar al estudio, pero la inscripción se basa en los resultados locales)
14. Tiene una enfermedad medible basada en RECIST 1.1 para tumores sólidos o RANO para tumores del SNC

15. Tiene una función hematológica (médula ósea [MO] y factores de coagulación), renal y hepática adecuada, según lo definido por los siguientes criterios:

    • Hematológico (Función BM):

      • Hemoglobina ≥9 mg/dL
      • Plaquetas ≥100.000/mm^3 (≥100x10^9/L)
      • RAN ≥1000/mm^3 (≥1,0x10^9/L)

    • Hematológicos (Factores de Coagulación):

      • USD/PT₫
      • PTT>1,5 LSN

    • Función renal:

      - Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN

    • Función hepática:

      • Bilirrubina total
      • AST y ALT
16. Para sujetos con tumores del SNC únicamente, el sujeto debe tener convulsiones que sean estables, que no aumenten en frecuencia o gravedad y que estén controladas con los medicamentos anticonvulsivos actuales durante un mínimo de 21 días antes de la primera dosis planificada de tazemetostat NOTA: los sujetos pueden recibir glucocorticoides (en dosis estables o decrecientes) para controlar los síntomas del SNC antes de la inscripción; sin embargo, los sujetos deben recibir una dosis estable o decreciente durante al menos 7 días antes de la primera dosis planificada de tazemetostat
17. Tiene una fracción de acortamiento de >27 % o una fracción de eyección de ≥50 % por ecocardiograma (ECHO) o escaneo de adquisición multigated (MUGA) y clase de la New York Heart Association (NYHA) ≤2
18. Tiene un intervalo QT corregido por la fórmula de Fridericia (QTcF) ≤480 mseg

19. Las mujeres en edad fértil deben:

    • Tener una prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana beta (β-hCG) negativa en el momento de la selección y dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis planificada de tazemetostat (la prueba de orina o suero es aceptable; sin embargo, las pruebas de orina positivas deben confirmarse con pruebas de suero), y
    • Aceptar el uso de métodos anticonceptivos efectivos, tal como se define en la Sección 8.6.1, desde un mínimo de 7 días antes de la primera dosis hasta 6 meses después de la última dosis de tazemetostat y tener una pareja masculina que use condones, o
    • Practicar la verdadera abstinencia (cuando esto esté en línea con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto, ver Sección 8.6.1), o Tener una pareja masculina que esté vasectomizada

20. Los sujetos masculinos con una pareja femenina en edad fértil deben:

    • Ser vasectomizado, o
    • Aceptar usar condones como se define en la Sección 8.6.2, desde la primera dosis de tazemetostat hasta 3 meses después de la última dosis de tazemetostat, o
    • Tener una pareja femenina que NO esté en edad fértil

Criterio de exclusión:

1. Ha tenido exposición previa a tazemetostat u otro(s) inhibidor(es) del potenciador del homólogo-2 de zeste (EZH2)
2. Ha participado en otro estudio clínico de intervención y recibió el fármaco en investigación dentro de los 30 días o 5 semividas, lo que sea más largo, antes de la primera dosis planificada de tazemetostat
3. Tiene SNC activo conocido o cualquier metástasis leptomeníngea de tumor extracraneal primario. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión mediante imágenes 4 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio y cualquier síntoma neurológico se haya estabilizado), no tengan evidencia de metástasis cerebrales nuevas o en aumento, y estén en tratamiento. dosis estables o decrecientes de esteroides durante al menos 7 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio. NOTA: Los sujetos con metástasis cerebrales asintomáticas encontradas en la resonancia magnética de detección pueden ingresar al estudio sin radioterapia previa al cerebro si no requieren cirugía o radioterapia inmediata en opinión del investigador tratante y en opinión de una radioterapia o consultor neuroquirúrgico.
4. Ha tenido una neoplasia maligna previa distinta de las neoplasias malignas en estudio - EXCEPCIÓN: Un sujeto que ha estado libre de enfermedad durante 5 años, o un sujeto con antecedentes de un cáncer de piel no melanoma completamente resecado o un carcinoma in situ tratado con éxito es elegible
5. Se ha sometido a una cirugía mayor dentro de las 3 semanas anteriores a la inscripción Nota: Se permite una cirugía menor (p. ej., biopsia menor de la colocación de un catéter venoso central en un sitio extracraneal, revisión de la derivación) 3 semanas antes de la inscripción.

6. Tiene trombocitopenia, neutropenia o anemia de grado ≥3 (según los criterios CTCAE 4.03) o antecedentes de neoplasias malignas mieloides, incluido el síndrome mielodisplásico (SMD). Tiene anomalías que se sabe que están asociadas con SMD (p. del 5q, chr 7 abn) y MPN (por ej. JAK2 V617F) observado en pruebas citogenéticas y secuenciación de ADN.

   NOTA: El aspirado/biopsia de médula ósea se realizará después de la evaluación de la morfología del frotis de sangre periférica anormal realizada por el laboratorio central. Las pruebas citogenéticas y la secuenciación del ADN se realizarán después de un resultado anormal de la aspiración/biopsia de la médula ósea.

7. Tiene antecedentes de T-LBL/T-ALL
8. No está dispuesto a excluir el jugo de toronja, las naranjas de Sevilla y la toronja de la dieta y todos los alimentos que contienen esas frutas desde el momento de la inscripción hasta el estudio.
9. Tiene deterioro cardiovascular, antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva superior a NYHA Clase II, hipertensión arterial no controlada, angina inestable, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis planificada de tazemetostat; o arritmia cardíaca ventricular que requiere tratamiento médico
10. Actualmente está tomando algún medicamento prohibido
11. Tiene una infección activa que requiere tratamiento sistémico.
12. Está inmunocomprometido (es decir, tiene inmunodeficiencia congénita), incluidos sujetos con antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)

13. Tiene una infección activa conocida con el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C

    • Nota: los sujetos con antecedentes de hepatitis B o C con ALT normal y ADN del VHB o ARN del VHC indetectables son elegibles para este estudio.
14. Ha tenido una trombosis venosa sintomática dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción en el estudio - NOTA: Los sujetos con antecedentes de trombosis venosa profunda > 2 semanas antes de la inscripción en el estudio que están en tratamiento anticoagulante con heparina de bajo peso molecular son elegibles para este estudio
15. Para los sujetos con afectación del SNC (tumor primario o enfermedad metastásica), tienen cualquier sangrado activo o hemorragia intratumoral nueva de más de un tamaño puntuado de la resonancia magnética de detección obtenida dentro de los 14 días posteriores al inicio del fármaco del estudio o diátesis hemorrágica conocida o tratamiento con antiplaquetarios o antiplaquetarios. agentes trombóticos
16. Tiene hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de tazemetostat u otros inhibidores de EZH2
17. No puede tomar medicamentos orales o tiene un síndrome de malabsorción o cualquier afección gastrointestinal no controlada (p. ej., náuseas, diarrea o vómitos) que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio.
18. Tiene una enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección no controlada o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
19. Para sujetos femeninos en edad fértil: está embarazada o amamantando
20. Para sujetos masculinos: no está dispuesto a cumplir con los criterios de anticoncepción desde el momento de la inscripción en el estudio hasta al menos 3 meses después de la última dosis de tazemetostat.