Фаза II, многоцентровое исследование ингибитора EZH2 таземетостата у взрослых субъектов с INI1-отрицательными опухолями или рецидивирующей/рефрактерной синовиальной саркомой

Критерии включения:

1. Возраст (на момент согласия/согласия): ≥18 лет
2. Имеет функциональный статус Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2. ПРИМЕЧАНИЕ. Если субъект не может ходить из-за паралича, но передвигается в инвалидной коляске, субъект считается передвигающимся для целей оценки его функционального статуса. .
3. Предоставил подписанное письменное информированное согласие
4. Ожидаемая продолжительность жизни > 3 месяцев

5. Имеет злокачественное новообразование:

   • Для которых не существует стандартных методов лечения (группы 1, 3, 4 и 5)

   • Рецидивирующее или рефрактерное после лечения одобренным(ыми) лечением(ями), определяемое как метастатическое или нерезектабельное, местнораспространенное заболевание, которое ранее лечилось и прогрессировало после одобренного(ых) лечения(й) (группа 2)

     • Это прогрессировало в течение 6 месяцев до включения в исследование (ТОЛЬКО когорта 5, когорта 6 и когорта 8)
6. Имеет задокументированную местную диагностическую патологию исходной биопсии, подтвержденную Поправками по улучшению клинической лаборатории (CLIA/Колледж американских патологов (CAP) или эквивалентным лабораторным сертификатом
7. Для когорты 1 (только рабдоидные опухоли) в местной лаборатории должны быть доступны следующие результаты анализов: морфологическая и иммунофенотипическая панель, соответствующая рабдоидным опухолям, и потеря INI1 или SMARCA4, подтвержденная IHC, или молекулярное подтверждение биаллельного INI1 или SMARCA4 опухоли. потеря или мутация, когда INI1 или SMARCA4 IHC сомнительны или недоступны
8. Для когорты 2 (только пациенты с рецидивирующей/рефрактерной синовиальной саркомой) в местной лаборатории должны быть доступны следующие тесты: морфология, соответствующая синовиальной саркоме, цитогенетика или флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) и/или молекулярное подтверждение (например, секвенирование ДНК). ) перегруппировки SS18 t(X;18)(p11;q11)
9. Для групп 3, 4, 5, 7 и 8 (субъекты с INI1-отрицательными/аберрантными опухолями или любой солидной опухолью только с мутацией EZH2 GOF) в местной лаборатории должны быть доступны следующие результаты анализов: Морфологическая и иммунофенотипическая панель, соответствующая INI1- отрицательные опухоли (неприменимо для солидных опухолей с мутацией EZH2 GOF) и потеря INI1, подтвержденная ИГХ, или молекулярное подтверждение потери или мутации биаллельного INI1 опухоли, когда INI1 ИГХ сомнительна или недоступна, или молекулярные доказательства мутации EZH2 GOF

10. Для когорты 6 (субъекты с эпителиоидной саркомой, подвергающиеся дополнительной биопсии опухоли):

    • Морфология и иммунофенотипическая панель соответствуют эпителиоидной саркоме (например, CD34, EMA, кератин и INI1)
    • При проведении факультативной биопсии: Готовность дать информированное согласие на биопсию до и после введения дозы.
11. Имеет все предшествующее лечение (т.е. химиотерапия, иммунотерапия, лучевая терапия), связанные с клинически значимой токсичностью, разрешаются до ≤ степени 1 по CTCAE версии 4.0.3 или являются клинически стабильными и не имеют клинического значения на момент регистрации.

12. Предварительная(ие) противораковая(ые) терапия(и), если применимо, должна быть завершена в соответствии с нижеприведенными критериями:

    • Химиотерапия: цитотоксическая (не менее 14 дней с момента последней дозы химиотерапии до первой дозы таземетостата)
    • Химиотерапия: нитрозомочевины (не менее 6 недель с момента последней дозы нитрозомочевины до первой дозы таземетостата)
    • Химиотерапия: нецитотоксическая (например, низкомолекулярный ингибитор) (не менее 14 дней с момента последней дозы нецитотоксической химиотерапии до первой дозы таземетостата)
    • Моноклональное антитело(а) (не менее 28 дней с момента последней дозы любого моноклонального антитела до первой дозы таземетостата)
    • Иммунотерапия (например, противоопухолевая вакцина) (не менее 42 дней с момента последней дозы иммунотерапевтического агента(ов) до первой дозы таземетостата)
    • Лучевая терапия (ЛТ) (не менее 14 дней после последней локальной лучевой терапии до введения первой дозы таземетостата/не менее 21 дня после стереостатической радиохирургии до введения первой дозы таземетостата/не менее 12 недель после краниоспинального облучения, облучение таза ≥50% или общее облучение тела до введения первой дозы таземетостата)
    • Терапия высокими дозами с инфузией аутологичных гемопоэтических клеток (не менее 60 дней с момента последней инфузии до первой дозы таземетостата)
    • Гемопоэтический фактор роста (не менее 14 дней с момента последней дозы гемопоэтического фактора роста до первой дозы таземетостата)
13. Имеет достаточно опухолевой ткани (препараты или блоки), доступной для централизованного подтверждающего тестирования IHC и/или цитогенетики/FISH и/или анализа мутаций ДНК (требуется для включения в исследование, но зачисление основано на местных результатах)
14. Имеет измеримое заболевание на основе RECIST 1.1 для солидных опухолей или RANO для опухолей ЦНС.

15. Имеет адекватную гематологическую (костный мозг [BM] и факторы свертывания крови), почечную и печеночную функцию, как определено нижеприведенными критериями:

    • Гематологические (функция BM):

      • Гемоглобин ≥9 мг/дл
      • Тромбоциты ≥100 000/мм^3 (≥100x10^9/л)
      • ANC ≥1000/мм^3 (≥1,0x10^9/л)

    • Гематологические (факторы свертывания крови):

      • INR/PT₫
      • ПТВ>1,5 ВГН

    • Функция почек:

      - Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​х ВГН

    • Функция печени:

      • Общий билирубин
      • АСТ и АЛТ
16. Только для субъектов с опухолями ЦНС: у субъекта должны быть стабильные припадки, не увеличивающиеся по частоте или тяжести и контролируемые текущими противосудорожными препаратами в течение как минимум 21 дня до запланированной первой дозы таземетостата. ПРИМЕЧАНИЕ: субъекты могут получать глюкокортикоиды (в стабильной или снижающейся дозе) для контроля симптомов со стороны ЦНС до включения в исследование; однако субъекты должны получать стабильную или снижающуюся дозу в течение как минимум 7 дней до запланированной первой дозы таземетостата.
17. Имеет фракцию укорочения > 27 % или фракцию выброса ≥ 50 % по данным эхокардиограммы (ЭХО) или мультистрочного сканирования (MUGA) и класс ≤2 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
18. Имеет интервал QT, скорректированный по формуле Фридериции (QTcF) ≤480 мсек.

19. Субъекты женского пола детородного возраста должны:

    • иметь отрицательный результат теста на беременность с бета-человеческим хорионическим гонадотропином (β-ХГЧ) во время скрининга и в течение 14 дней до запланированной первой дозы таземетостата (приемлем анализ мочи или сыворотки, однако положительный результат анализа мочи должен быть подтвержден анализом сыворотки), и
    • Согласитесь использовать эффективную контрацепцию, как определено в Разделе 8.6.1, как минимум за 7 дней до первой дозы до 6 месяцев после последней дозы таземетостата и иметь партнера-мужчину, который использует презерватив, или
    • Практикуйте истинное воздержание (когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта, см. Раздел 8.6.1) или Иметь партнера-мужчину, которому вазэктомирована

20. Субъекты мужского пола, имеющие партнершу детородного возраста, должны:

    • подвергнуться вазэктомии или
    • Согласитесь использовать презервативы, как указано в Разделе 8.6.2, с момента первой дозы таземетостата до 3 месяцев после последней дозы таземетостата, или
    • Иметь партнершу-женщину, которая НЕ имеет детородного потенциала

Критерий исключения:

1. Ранее подвергался воздействию таземетостата или другого ингибитора (ингибиторов) энхансера гомолога-2 zeste (EZH2)
2. Принимал участие в другом интервенционном клиническом исследовании и получал исследуемый препарат в течение 30 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что больше, до запланированной первой дозы таземетостата.
3. Имеются известные активные ЦНС или любые лептоменингеальные метастазы первичной внечерепной опухоли. Субъекты с метастазами в головной мозг, ранее получавшие лечение, могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования по данным визуализации за 4 недели до первой дозы исследуемого препарата и стабилизировались любые неврологические симптомы), не имеют признаков новых или увеличивающихся метастазов в головной мозг и находятся на стабильные или снижающиеся дозы стероидов в течение как минимум 7 дней до первой дозы исследуемого препарата. ПРИМЕЧАНИЕ. Субъекты с бессимптомными метастазами в головной мозг, обнаруженными при скрининговой МРТ, могут быть включены в исследование без предшествующей лучевой терапии головного мозга, если они не требуют немедленного хирургического или лучевого лечения по мнению лечащего исследователя и по мнению лучевой терапии или нейрохирургический консультант.
4. Имеет предшествующее злокачественное новообразование, отличное от изучаемых злокачественных новообразований - ИСКЛЮЧЕНИЕ: субъект, у которого не было заболеваний в течение 5 лет, или субъект с полностью удаленным немеланомным раком кожи в анамнезе или успешно вылеченным карциномой in situ.
5. Перенесла серьезную операцию в течение 3 недель до зачисления. Примечание. Малая операция (например, небольшая биопсия экстракраниального места установки центрального венозного катетера, повторное шунтирование) разрешена за 3 недели до зачисления.

6. Имеет тромбоцитопению, нейтропению или анемию степени ≥3 (по критериям CTCAE 4.03) или любое предшествовавшее миелоидное злокачественное новообразование, включая миелодиспластический синдром (МДС). Имеет аномалии, которые, как известно, связаны с МДС (например, del 5q, chr 7 abn) и MPN (напр. JAK2 V617F), наблюдаемый при цитогенетическом тестировании и секвенировании ДНК.

   ПРИМЕЧАНИЕ. Аспират/биопсия костного мозга будет проводиться после оценки аномальной морфологии мазка периферической крови, проведенной центральной лабораторией. Цитогенетическое тестирование и секвенирование ДНК будут проводиться после аномального результата аспирации/биопсии костного мозга.

7. Имеет предшествующую историю T-LBL / T-ALL
8. Не желает исключать из рациона грейпфрутовый сок, севильские апельсины и грейпфруты, а также все продукты, содержащие эти фрукты, с момента зачисления до периода обучения
9. Имеются сердечно-сосудистые нарушения, застойная сердечная недостаточность в анамнезе выше II класса по NYHA, неконтролируемая артериальная гипертензия, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда или инсульт в течение 6 месяцев до запланированной первой дозы таземетостата; или желудочковая сердечная аритмия, требующая лечения
10. В настоящее время принимает какие-либо запрещенные лекарства
11. Имеет активную инфекцию, требующую системного лечения
12. Иммунодефицит (т. е. врожденный иммунодефицит), в том числе субъекты с известным анамнезом заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)

13. Имеет известную активную инфекцию вирусом гепатита В или вирусом гепатита С.

    • Примечание. Субъекты с гепатитом В или С в анамнезе, с нормальным уровнем АЛТ и неопределяемым уровнем ДНК ВГВ или РНК ВГС имеют право на участие в этом исследовании.
14. Имели симптоматический венозный тромбоз в течение 2 недель до включения в исследование. ПРИМЕЧАНИЕ. Субъекты с тромбозом глубоких вен в анамнезе > 2 недель до включения в исследование, получающие антикоагулянтную терапию низкомолекулярным гепарином, имеют право на участие в этом исследовании.
15. Для субъектов с поражением ЦНС (первичная опухоль или метастатическое заболевание) любое активное кровотечение или новое внутриопухолевое кровоизлияние размером более точечного размера скрининговой МРТ, полученной в течение 14 дней после начала приема исследуемого препарата, или известный геморрагический диатез или лечение антиагрегантными или антитромбоцитарными препаратами. тромботические агенты
16. Имеет известную гиперчувствительность к любому из компонентов таземетостата или другого ингибитора (ингибиторов) EZH2.
17. Не может принимать пероральные препараты или страдает синдромом мальабсорбции или любым неконтролируемым желудочно-кишечным заболеванием (например, тошнотой, диареей или рвотой), которые ограничивают соблюдение требований исследования.
18. Имеет неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, неконтролируемую инфекцию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
19. Для женщин детородного возраста: беременна или кормит грудью
20. Для субъектов мужского пола: не желает соблюдать критерии контрацепции с момента включения в исследование и по крайней мере через 3 месяца после последней дозы таземетостата.