En fase II, multisenterstudie av EZH2-hemmeren Tazemetostat hos voksne personer med INI1-negative svulster eller residiverende/refraktært synovialt sarkom

Inklusjonskriterier:

1. Alder (på tidspunktet for samtykke/samtykke): ≥18 år
2. Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestasjonsstatus på 0, 1 eller 2 MERK: Hvis forsøkspersonen ikke er i stand til å gå på grunn av lammelse, men er mobil i rullestol, anses forsøkspersonen å være ambulerende med det formål å vurdere ytelsesstatusen. .
3. Har gitt signert skriftlig informert samtykke
4. Har en forventet levetid på >3 måneder

5. Har en malignitet:

   • som det ikke finnes standardbehandlinger for (kohorter 1, 3, 4 og 5)

   • Det vil si tilbakefall eller refraktær etter behandling med godkjent(e) behandling(er), definert som metastatisk eller ikke-resektabel, lokalt avansert sykdom som tidligere har blitt behandlet med og progrediert etter godkjent(e) behandling(er) (Kohort 2)

     • Det har gått frem innen 6 måneder før studieregistrering (KUN kohort 5-utvidelse, kohort 6 og kohort 8)
6. Har en dokumentert lokal diagnostisk patologi av original biopsi bekreftet av en klinisk laboratorieforbedringstillegg (CLIA/College of American Pathologists (CAP) eller tilsvarende laboratoriestifisering
7. For kohort 1 (kun rhabdoide svulster) må følgende testresultater være tilgjengelige av lokalt laboratorium: morfologi og immunfenotypisk panel i samsvar med rhabdoide svulster, og tap av INI1 eller SMARCA4 bekreftet av IHC, eller molekylær bekreftelse av tumor bi-allelisk INI1 eller SMARCA4 tap eller mutasjon når INI1 eller SMARCA4 IHC er tvetydig eller utilgjengelig
8. For kohort 2 (kun personer med residiverende/refraktær synovialt sarkom), må følgende tester være tilgjengelige av lokalt laboratorium: Morfologi i samsvar med synovial sarkom, og cytogenetikk eller fluorescens in situ hybridisering (FISH) og/eller molekylær bekreftelse (f.eks. DNA-sekvensering ) av SS18 omorganisering t(X;18)(p11;q11)
9. For kohort 3, 4, 5, 7 og 8 (individer med INI1-negative/avvikende svulster eller en hvilken som helst solid svulst kun med EZH2 GOF-mutasjon), må følgende testresultater være tilgjengelige av lokalt laboratorium: Morfologi og immunfenotypisk panel i samsvar med INI1- negative svulster (ikke aktuelt for solide svulster med EZH2 GOF-mutasjon), og tap av INI1 bekreftet av IHC, eller molekylær bekreftelse av tumor bi-allel INI1 tap eller mutasjon når INI1 IHC er tvetydig eller utilgjengelig, eller molekylært bevis på EZH2 GOF-mutasjon

10. For kohort 6 (personer med epithelioid sarkom som gjennomgår valgfri tumorbiopsi):

    • Morfologi og immunfenotypisk panel i samsvar med epithelioid sarkom (f.eks. CD34, EMA, Keratin og INI1)
    • Ved valgfri biopsi: Vilje til å gi informert samtykke til å gjennomgå biopsi før og etter dose
11. Har all tidligere behandling (dvs. kjemoterapi, immunterapi, strålebehandling) relaterte klinisk signifikante toksisiteter går over til ≤Grad 1 per CTCAE versjon 4.0.3 eller er klinisk stabile og ikke klinisk signifikante, på tidspunktet for registrering.

12. Tidligere anti-kreftterapi(er), hvis aktuelt, må fullføres i henhold til kriteriene nedenfor:

    • Kjemoterapi: cytotoksisk (minst 14 dager siden siste dose med kjemoterapi før første dose med tazemetostat)
    • Kjemoterapi: nitrosourea (minst 6 uker siden siste dose nitrosourea før første dose tazemetostat)
    • Kjemoterapi: ikke-cytotoksisk (f.eks. liten molekylhemmer) (minst 14 dager siden siste dose av ikke-cytotoksisk kjemoterapi før første dose tazemetostat)
    • Monoklonale antistoffer (minst 28 dager siden siste dose av et monoklonalt antistoff før første dose med tazemetostat)
    • Immunterapi (f.eks. tumorvaksine) (minst 42 dager siden siste dose av immunterapimiddel(er) før første dose tazemetostat)
    • Strålebehandling (RT) (Minst 14 dager fra siste lokale RT før første dose tazemetostat/Minst 21 dager fra stereostatisk strålekirurgi før første dose tazemetostat/Minst 12 uker fra kraniospinal, ≥50 % stråling av bekkenet, eller total kroppsbestråling før første dose tazemetostat)
    • Høydosebehandling med autolog hematopoietisk celleinfusjon (minst 60 dager fra siste infusjon før første dose tazemetostat)
    • Hematopoetisk vekstfaktor (minst 14 dager fra siste dose av hematopoetisk vekstfaktor før første dose med tazemetostat)
13. Har tilstrekkelig tumorvev (lysbilder eller blokker) tilgjengelig for sentral bekreftende testing av IHC og/eller cytogenetikk/FISH og/eller DNA-mutasjonsanalyse (påkrevd for studiestart, men påmelding basert på lokale resultater)
14. Har målbar sykdom basert på enten RECIST 1.1 for solide svulster eller RANO for CNS-svulster

15. Har tilstrekkelig hematologisk (benmarg [BM] og koagulasjonsfaktorer), nyre- og leverfunksjon som definert av kriteriene nedenfor:

    • Hematologisk (BM-funksjon):

      • Hemoglobin ≥9 mg/dL
      • Blodplater ≥100 000/mm^3 (≥100x10^9/L)
      • ANC ≥1000/mm^3 (≥1,0x10^9/L)

    • Hematologiske (koagulasjonsfaktorer):

      • INR/PT₫
      • PTT>1,5 ULN

    • Nyrefunksjon:

      - Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN

    • Leverfunksjon:

      • Totalt bilirubin
      • AST og ALT
16. Kun for personer med CNS-svulster, må pasienten ha anfall som er stabile, som ikke øker i frekvens eller alvorlighetsgrad og kontrollert med gjeldende anfallsmedisin(er) i minimum 21 dager før den planlagte første dosen av tazemetostat. MERK: Pasienter kan motta glukokortikoider (i stabil eller nedtrappende dose) for å kontrollere CNS-symptomer før registrering; forsøkspersoner bør imidlertid få en stabil eller nedtrappende dose i minst 7 dager før planlagt første dose med tazemetostat
17. Har en forkortningsfraksjon på >27 % eller en ejeksjonsfraksjon på ≥50 % ved ekkokardiogram (ECHO) eller multi-gated acquisition (MUGA) skanning og New York Heart Association (NYHA) klasse ≤2
18. Har et QT-intervall korrigert med Fridericias formel (QTcF) ≤480 msek.

19. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må:

    • Ta en negativ beta-humant koriongonadotropin (β-hCG) graviditetstest på tidspunktet for screening og innen 14 dager før planlagt første dose tazemetostat (urin- eller serumtest er akseptabelt, men positive urintester må bekreftes med serumtesting). og
    • Godta å bruke effektiv prevensjon, som definert i avsnitt 8.6.1, fra minimum 7 dager før første dose til 6 måneder etter siste dose tazemetostat og ha en mannlig partner som bruker kondom, eller
    • Øv ekte avholdenhet (når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til forsøkspersonen, se avsnitt 8.6.1), eller ha en mannlig partner som er vasektomisert

20. Mannlige forsøkspersoner med en kvinnelig partner i fertil alder må:

    • Bli vasektomisert, eller
    • Godta å bruke kondomer som definert i avsnitt 8.6.2, fra første dose tazemetostat til 3 måneder etter siste dose tazemetostat, eller
    • Har en kvinnelig partner som IKKE er i fertil alder

Ekskluderingskriterier:

1. Har tidligere vært utsatt for tazemetostat eller andre hemmere av forsterker av zeste homolog-2 (EZH2)
2. Har deltatt i en annen klinisk intervensjonsstudie og mottatt undersøkelsesmedisin innen 30 dager eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst, før den planlagte første dosen av tazemetostat
3. Har kjent aktiv CNS eller enhver leptomeningeal metastase av primær ekstrakraniell tumor. Personer med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er stabile (uten tegn på progresjon ved bildediagnostikk 4 uker før den første dosen av studiemedikamentet og eventuelle nevrologiske symptomer har stabilisert seg), har ingen tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser, og er på stabile eller nedtrappende doser av steroider i minst 7 dager før første dose av studiemedikamentet. MERK: Personer med asymptomatiske hjernemetastaser funnet ved screening MR kan delta i studien uten forutgående strålebehandling til hjernen hvis de ikke trenger umiddelbar kirurgisk eller strålebehandling etter den behandlende etterforskerens mening og etter en strålebehandlings- eller nevrokirurgisk konsulent.
4. Har hatt en annen malignitet enn de maligne kreftene som er undersøkt - UNNTAK: En person som har vært sykdomsfri i 5 år, eller en person med en historie med fullstendig resekert ikke-melanom hudkreft eller vellykket behandlet in situ karsinom er kvalifisert
5. Har hatt større operasjoner innen 3 uker før innmelding Merk: Mindre kirurgi (f.eks. mindre biopsi av plassering av sentralvenekateter på ekstrakranielt sted, shuntrevision) er tillatt 3 uker før registrering.

6. Har trombocytopeni, nøytropeni eller anemi av grad ≥3 (i henhold til CTCAE 4.03-kriterier) eller en tidligere historie med myeloide maligniteter, inkludert myelodysplastisk syndrom (MDS). Har avvik som er kjent for å være assosiert med MDS (f. del 5q, chr 7 abn) og MPN (f.eks. JAK2 V617F) observert i cytogenetisk testing og DNA-sekvensering.

   MERK: Benmargsaspirasjon/biopsi vil bli utført etter unormal morfologivurdering av perifert blodutstryk utført av sentrallaboratorium. Cytogenetisk testing og DNA-sekvensering vil bli utført etter et unormalt resultat av benmargsaspirat/biopsi.

7. Har en tidligere historie med T-LBL /T-ALL
8. Er ikke villig til å ekskludere grapefruktjuice, Sevilla-appelsiner og grapefrukt fra kostholdet og all mat som inneholder disse fruktene fra tidspunktet for påmelding til mens du studerer
9. Har kardiovaskulær svekkelse, historie med kongestiv hjertesvikt større enn NYHA klasse II, ukontrollert arteriell hypertensjon, ustabil angina, hjerteinfarkt eller hjerneslag innen 6 måneder før den planlagte første dosen av tazemetostat; eller ventrikulær hjertearytmi som krever medisinsk behandling
10. Tar for øyeblikket noen forbudte medisiner
11. Har en aktiv infeksjon som krever systemisk behandling
12. Er immunkompromittert (dvs. har medfødt immunsvikt), inkludert forsøkspersoner kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV)

13. Har kjent aktiv infeksjon med hepatitt B-virus eller hepatitt C-virus

    • Merk - Personer med en historie med hepatitt B eller C med normal ALT og upåviselig HBV DNA eller HCV RNA er kvalifisert for denne studien
14. Har hatt en symptomatisk venøs trombose innen 2 uker før studieregistrering - MERK: Personer med en historie med dyp venetrombose >2 uker før studieregistrering som er på antikoagulasjonsbehandling med lavmolekylært heparin er kvalifisert for denne studien
15. For personer med CNS-involvering (primær svulst eller metastatisk sykdom), har enhver aktiv blødning eller ny intratumoral blødning av mer enn punktumstørrelsen av screenings-MR oppnådd innen 14 dager etter oppstart av studiemedikamentet eller kjent blødningsdiatese eller behandling med blodplatehemmende eller anti- trombotiske midler
16. Har kjent overfølsomhet overfor noen av komponentene i tazemetostat eller andre hemmer(e) av EZH2
17. Er ikke i stand til å ta orale medisiner, eller har et malabsorpsjonssyndrom eller en ukontrollert gastrointestinal tilstand (f.eks. kvalme, diaré eller oppkast) som vil begrense overholdelse av studiekrav.
18. Har en ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, ukontrollert infeksjon eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.
19. For kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder: Er gravid eller ammer
20. For mannlige forsøkspersoner: Er uvillig til å følge prevensjonskriteriene fra tidspunktet for registrering i studien til minst 3 måneder etter siste dose med tazemetostat.