Une étude multicentrique de phase II sur le tazémétostat, inhibiteur d'EZH2, chez des sujets adultes atteints de tumeurs INI1 négatives ou d'un sarcome synovial récidivant/réfractaire

Critère d'intégration:

1. Âge (au moment du consentement/assentiment) : ≥18 ans
2. A un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2 .
3. A fourni un consentement éclairé écrit signé
4. A une espérance de vie > 3 mois

5. A une malignité :

   • Pour lesquels il n'y a pas de thérapies standard disponibles (Cohortes 1, 3, 4 et 5)

   • Qui est en rechute ou réfractaire après un traitement avec un ou plusieurs traitements approuvés, défini comme une maladie métastatique ou non résécable, localement avancée, qui a déjà été traitée et a progressé après un ou plusieurs traitements approuvés (cohorte 2)

     • Qui a progressé dans les 6 mois précédant l'inscription à l'étude (expansion de la cohorte 5, cohorte 6 et cohorte 8 UNIQUEMENT)
6. A une pathologie diagnostique locale documentée de la biopsie originale confirmée par un amendement d'amélioration du laboratoire clinique (CLIA / College of American Pathologists (CAP) ou une certification de laboratoire équivalente
7. Pour la Cohorte 1 (tumeurs rhabdoïdes uniquement), les résultats des tests suivants doivent être disponibles par le laboratoire local : morphologie et panel immunophénotypique compatibles avec les tumeurs rhabdoïdes, et perte de INI1 ou SMARCA4 confirmée par IHC, ou confirmation moléculaire de la tumeur bi-allélique INI1 ou SMARCA4 perte ou mutation lorsque INI1 ou SMARCA4 IHC est équivoque ou indisponible
8. Pour la cohorte 2 (sujets atteints d'un sarcome synovial récidivant/réfractaire uniquement), les tests suivants doivent être disponibles par le laboratoire local : morphologie compatible avec les sarcomes synoviaux, et cytogénétique ou hybridation in situ par fluorescence (FISH) et/ou confirmation moléculaire (par exemple, séquençage de l'ADN ) du réarrangement SS18 t(X;18)(p11;q11)
9. Pour les cohortes 3, 4, 5, 7 et 8 (sujets avec des tumeurs INI1-négatives/aberrantes ou toute tumeur solide avec mutation EZH2 GOF uniquement), les résultats des tests suivants doivent être disponibles par le laboratoire local : Morphologie et panel immunophénotypique compatible avec INI1- tumeurs négatives (non applicable pour les tumeurs solides avec mutation EZH2 GOF) et perte de INI1 confirmée par IHC, ou confirmation moléculaire de la perte ou de la mutation bi-allélique de la tumeur INI1 lorsque INI1 IHC est équivoque ou indisponible, ou preuve moléculaire de la mutation EZH2 GOF

10. Pour la cohorte 6 (sujets atteints de sarcome épithélioïde subissant une biopsie tumorale facultative) :

    • Panel morphologique et immunophénotypique compatible avec un sarcome épithélioïde (par exemple, CD34, EMA, kératine et INI1)
    • En cas de biopsie facultative : volonté de fournir un consentement éclairé pour subir une biopsie avant et après l'administration de la dose
11. A tous les traitements antérieurs (c'est-à-dire chimiothérapie, immunothérapie, radiothérapie) les toxicités cliniquement significatives liées se résolvent à ≤Grade 1 selon la version 4.0.3 du CTCAE ou sont cliniquement stables et non cliniquement significatives, au moment de l'inscription.

12. Le ou les traitements anticancéreux antérieurs, le cas échéant, doivent être complétés selon les critères ci-dessous :

    • Chimiothérapie : cytotoxique (au moins 14 jours depuis la dernière dose de chimiothérapie avant la première dose de tazémétostat)
    • Chimiothérapie : nitrosourées (au moins 6 semaines depuis la dernière dose de nitrosourées avant la première dose de tazémétostat)
    • Chimiothérapie : non cytotoxique (p. ex., inhibiteur à petite molécule) (au moins 14 jours depuis la dernière dose de chimiothérapie non cytotoxique avant la première dose de tazémétostat)
    • Anticorps monoclonaux (Au moins 28 jours depuis la dernière dose de tout anticorps monoclonal avant la première dose de tazemetostat)
    • Immunothérapie (par ex. vaccin contre les tumeurs) (au moins 42 jours depuis la dernière dose d'agent(s) d'immunothérapie avant la première dose de tazémétostat)
    • Radiothérapie (RT) (Au moins 14 jours depuis la dernière RT locale avant la première dose de tazémétostat/Au moins 21 jours depuis la radiochirurgie stéréostatique avant la première dose de tazémétostat/Au moins 12 semaines depuis la craniospinale, ≥ 50 % de rayonnement du bassin, ou irradiation corporelle totale avant la première dose de tazémétostat)
    • Traitement à haute dose avec perfusion de cellules hématopoïétiques autologues (au moins 60 jours à compter de la dernière perfusion avant la première dose de tazémétostat)
    • Facteur de croissance hématopoïétique (Au moins 14 jours à compter de la dernière dose de facteur de croissance hématopoïétique avant la première dose de tazemetostat)
13. A suffisamment de tissu tumoral (lames ou blocs) disponible pour les tests de confirmation centraux de l'IHC et/ou de la cytogénétique/FISH et/ou de l'analyse des mutations de l'ADN (requis pour l'entrée à l'étude mais l'inscription basée sur les résultats locaux)
14. A une maladie mesurable basée sur RECIST 1.1 pour les tumeurs solides ou RANO pour les tumeurs du SNC

15. A une fonction hématologique (moelle osseuse [MO] et facteurs de coagulation), rénale et hépatique adéquate, telle que définie par les critères ci-dessous :

    • Hématologique (fonction BM) :

      • Hémoglobine ≥9 mg/dL
      • Plaquettes ≥100 000/mm^3 (≥100x10^9/L)
      • PNA ≥1 000/mm^3 (≥1,0x10^9/L)

    • Hématologique (facteurs de coagulation):

      • INR/PT₫
      • PTT> 1,5 ULN

    • Fonction rénale:

      - Créatinine sérique ≤1,5 ​​x LSN

    • Fonction hépatique :

      • Bilirubine totale
      • AST et ALT
16. Pour les sujets atteints de tumeurs du SNC uniquement, le sujet doit avoir des crises stables, dont la fréquence ou la gravité n'augmentent pas et qui sont contrôlées par des médicaments anti-épileptiques actuels pendant au moins 21 jours avant la première dose prévue de tazémétostat. REMARQUE : les sujets peuvent recevoir des glucocorticoïdes (à dose stable ou décroissante) pour contrôler les symptômes du SNC avant l'inscription ; cependant, les sujets doivent recevoir une dose stable ou décroissante pendant au moins 7 jours avant la première dose prévue de tazémétostat
17. A une fraction de raccourcissement de> 27% ou une fraction d'éjection de ≥ 50% par échocardiogramme (ECHO) ou acquisition multi-gated (MUGA) et classe de la New York Heart Association (NYHA) ≤ 2
18. A un intervalle QT corrigé par la formule de Fridericia (QTcF) ≤480 msec

19. Les sujets féminins en âge de procréer doivent :

    • Avoir un test de grossesse bêta-gonadotrophine chorionique humaine (β-hCG) négatif au moment du dépistage et dans les 14 jours précédant la première dose prévue de tazémétostat (un test d'urine ou de sérum est acceptable, cependant, les tests d'urine positifs doivent être confirmés par des tests sériques), et
    • accepter d'utiliser une contraception efficace, telle que définie à la rubrique 8.6.1, depuis un minimum de 7 jours avant la première dose jusqu'à 6 mois après la dernière dose de tazemetostat et avoir un partenaire masculin qui utilise un préservatif, ou
    • Pratiquer une véritable abstinence (lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet, voir Section 8.6.1), ou Avoir un partenaire masculin qui est vasectomisé

20. Les sujets masculins ayant une partenaire féminine en âge de procréer doivent :

    • Être vasectomisé, ou
    • Accepter d'utiliser des préservatifs tels que définis à la section 8.6.2, de la première dose de tazemetostat jusqu'à 3 mois après la dernière dose de tazemetostat, ou
    • Avoir une partenaire féminine qui n'est PAS en âge de procréer

Critère d'exclusion:

1. A déjà été exposé au tazemetostat ou à d'autres inhibiteurs de l'activateur de l'homologue de zeste-2 (EZH2)
2. A participé à une autre étude clinique interventionnelle et a reçu un médicament expérimental dans les 30 jours ou 5 demi-vies, selon la plus longue des deux, avant la première dose prévue de tazémétostat
3. A un SNC actif connu ou toute métastase leptoméningée de tumeur extra-crânienne primaire. Les sujets ayant des métastases cérébrales déjà traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans signe de progression par imagerie 4 semaines avant la première dose du médicament à l'étude et que tout symptôme neurologique se soit stabilisé), n'ont aucun signe de métastases cérébrales nouvelles ou en expansion, et sont sous doses stables ou décroissantes de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant la première dose du médicament à l'étude. REMARQUE : Les sujets présentant des métastases cérébrales asymptomatiques découvertes lors d'une IRM de dépistage peuvent être inclus dans l'étude sans radiothérapie préalable au cerveau s'ils ne nécessitent pas de chirurgie ou de radiothérapie immédiate de l'avis de l'investigateur traitant et de l'avis d'une radiothérapie ou consultant en neurochirurgie.
4. A eu une tumeur maligne antérieure autre que les tumeurs malignes à l'étude - EXCEPTION : un sujet qui n'a pas eu de maladie pendant 5 ans, ou un sujet ayant des antécédents de cancer de la peau non mélanique complètement réséqué ou d'un carcinome in situ traité avec succès est éligible
5. A subi une intervention chirurgicale majeure dans les 3 semaines précédant l'inscription

6. A une thrombocytopénie, une neutropénie ou une anémie de grade ≥ 3 (selon les critères CTCAE 4.03) ou tout antécédent de tumeurs malignes myéloïdes, y compris le syndrome myélodysplasique (MDS). Présente des anomalies connues pour être associées au SMD (par ex. del 5q, chr 7 abn) et MPN (par ex. JAK2 V617F) observé dans les tests cytogénétiques et le séquençage de l'ADN.

   REMARQUE : Une aspiration/biopsie de moelle osseuse sera effectuée après une évaluation anormale de la morphologie du frottis sanguin périphérique effectuée par le laboratoire central. Des tests cytogénétiques et un séquençage de l'ADN seront effectués à la suite d'un résultat anormal d'aspiration/biopsie de moelle osseuse.

7. A des antécédents de T-LBL /T-ALL
8. Ne veut pas exclure le jus de pamplemousse, les oranges de Séville et le pamplemousse de l'alimentation et de tous les aliments contenant ces fruits du moment de l'inscription à l'étude
9. A une déficience cardiovasculaire, des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive supérieure à la classe II de la NYHA, une hypertension artérielle non contrôlée, un angor instable, un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral dans les 6 mois précédant la première dose prévue de tazémétostat ; ou arythmie cardiaque ventriculaire nécessitant un traitement médical
10. Prend actuellement des médicaments interdits
11. A une infection active nécessitant un traitement systémique
12. Est immunodéprimé (c'est-à-dire atteint d'une immunodéficience congénitale), y compris les sujets ayant des antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)

13. A une infection active connue par le virus de l'hépatite B ou le virus de l'hépatite C

    • Remarque - Les sujets ayant des antécédents d'hépatite B ou C avec un ALT normal et un ADN du VHB ou un ARN du VHC indétectables sont éligibles pour cette étude
14. A eu une thrombose veineuse symptomatique dans les 2 semaines précédant l'inscription à l'étude - REMARQUE : les sujets ayant des antécédents de thrombose veineuse profonde > 2 semaines avant l'inscription à l'étude qui suivent un traitement anticoagulant avec de l'héparine de bas poids moléculaire sont éligibles pour cette étude
15. Pour les sujets présentant une atteinte du SNC (tumeur primaire ou maladie métastatique), présentez un saignement actif ou une nouvelle hémorragie intratumorale d'une taille supérieure à la ponctuation du dépistage IRM obtenue dans les 14 jours suivant le début du médicament à l'étude ou une diathèse hémorragique connue ou un traitement par anti-plaquettaire ou anti- agents thrombotiques
16. A une hypersensibilité connue à l'un des composants du tazémétostat ou d'autres inhibiteurs d'EZH2
17. Est incapable de prendre des médicaments par voie orale, ou souffre d'un syndrome de malabsorption ou de toute affection gastro-intestinale non contrôlée (par exemple, nausées, diarrhée ou vomissements) qui limiterait la conformité aux exigences de l'étude.
18. A une maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection non contrôlée ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
19. Pour les sujets féminins en âge de procréer : est enceinte ou allaite
20. Pour les sujets masculins : ne veut pas adhérer aux critères de contraception à partir du moment de l'inscription à l'étude jusqu'à au moins 3 mois après la dernière dose de tazémétostat.