Een multicenter fase II-onderzoek van de EZH2-remmer Tazemetostat bij volwassen proefpersonen met INI1-negatieve tumoren of recidiverend/refractair synoviaal sarcoom

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd (op het moment van toestemming/instemming): ≥18 jaar
2. Heeft een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0, 1 of 2 OPMERKING: Als de proefpersoon niet kan lopen vanwege verlamming, maar mobiel is in een rolstoel, wordt de proefpersoon beschouwd als ambulant met het oog op het beoordelen van zijn prestatiestatus .
3. Heeft ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming gegeven
4. Heeft een levensverwachting van >3 maanden

5. Heeft een maligniteit:

   • Waarvoor geen standaard therapieën beschikbaar zijn (Cohorten 1, 3, 4 en 5)

   • Dat recidiverend of refractair is na behandeling met een goedgekeurde therapie(ën), gedefinieerd als gemetastaseerde of niet-reseceerbare, lokaal gevorderde ziekte die eerder is behandeld met en progressie heeft vertoond na goedgekeurde therapie(ën) (cohort 2)

     • Dat is gevorderd binnen 6 maanden voorafgaand aan de studie-inschrijving (ALLEEN Cohort 5 Expansion, Cohort 6 en Cohort 8)
6. Heeft een gedocumenteerde lokale diagnostische pathologie van de originele biopsie, bevestigd door een Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA/College of American Pathologists (CAP)) of gelijkwaardige laboratoriumcertificering
7. Voor cohort 1 (alleen rhabdoïde tumoren) moeten de volgende testresultaten beschikbaar zijn door het lokale laboratorium: morfologie en immunofenotypisch panel consistent met rhabdoïde tumoren, en verlies van INI1 of SMARCA4 bevestigd door IHC, of ​​moleculaire bevestiging van tumor bi-allelische INI1 of SMARCA4 verlies of mutatie wanneer INI1 of SMARCA4 IHC twijfelachtig of niet beschikbaar is
8. Voor cohort 2 (alleen proefpersonen met recidiverend/refractair synoviaal sarcoom) moeten de volgende tests beschikbaar zijn door het lokale laboratorium: morfologie consistent met synoviaal sarcomen, en cytogenetica of fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) en/of moleculaire bevestiging (bijv. DNA-sequencing ) van SS18 herrangschikking t(X;18)(p11;q11)
9. Voor cohort 3, 4, 5, 7 en 8 (proefpersonen met INI1-negatieve/afwijkende tumoren of een solide tumor met alleen EZH2 GOF-mutatie) moeten de volgende testresultaten beschikbaar zijn door het lokale laboratorium: Morfologie en immunofenotypisch panel consistent met INI1- negatieve tumoren (niet van toepassing op solide tumoren met EZH2 GOF-mutatie), en verlies van INI1 bevestigd door IHC, of ​​moleculaire bevestiging van tumor bi-allelisch INI1-verlies of -mutatie wanneer INI1 IHC twijfelachtig of niet beschikbaar is, of moleculair bewijs van EZH2 GOF-mutatie

10. Voor cohort 6 (proefpersonen met epithelioïde sarcoom die optionele tumorbiopsie ondergaan):

    • Morfologie en immunofenotypisch paneel consistent met epithelioïde sarcoom (bijv. CD34, EMA, keratine en INI1)
    • Indien optionele biopsie wordt verstrekt: bereidheid om geïnformeerde toestemming te geven voor het ondergaan van een pre- en postdosisbiopsie
11. Heeft alle eerdere behandelingen (d.w.z. chemotherapie, immunotherapie, radiotherapie) gerelateerde klinisch significante toxiciteiten verdwijnen tot ≤Graad 1 volgens CTCAE versie 4.0.3 of zijn klinisch stabiel en niet klinisch significant op het moment van inschrijving.

12. Voorafgaande antikankertherapie(ën), indien van toepassing, moeten worden voltooid volgens de onderstaande criteria:

    • Chemotherapie: cytotoxisch (minstens 14 dagen sinds de laatste dosis chemotherapie voorafgaand aan de eerste dosis tazemetostat)
    • Chemotherapie: nitrosourea (minstens 6 weken sinds de laatste dosis nitrosourea voorafgaand aan de eerste dosis tazemetostat)
    • Chemotherapie: niet-cytotoxisch (bijv. kleinmoleculaire remmer) (minstens 14 dagen sinds de laatste dosis niet-cytotoxische chemotherapie voorafgaand aan de eerste dosis tazemetostat)
    • Monoklonaal antilichaam(en) (ten minste 28 dagen sinds de laatste dosis van een monoklonaal antilichaam voorafgaand aan de eerste dosis tazemetostat)
    • Immunotherapie (bijv. tumorvaccin) (ten minste 42 dagen sinds de laatste dosis immunotherapiemiddel(en) voorafgaand aan de eerste dosis tazemetostat)
    • Radiotherapie (RT) (minstens 14 dagen vanaf de laatste plaatselijke radiotherapie voorafgaand aan de eerste dosis tazemetostat/minstens 21 dagen vanaf stereostatische radiochirurgie voorafgaand aan de eerste dosis tazemetostat/minstens 12 weken vanaf craniospinaal, ≥50% bestraling van het bekken, of totale lichaamsbestraling voorafgaand aan de eerste dosis tazemetostat)
    • Hoge dosis therapie met autologe hematopoëtische celinfusie (minstens 60 dagen vanaf de laatste infusie voorafgaand aan de eerste dosis tazemetostat)
    • Hematopoëtische groeifactor (minstens 14 dagen vanaf de laatste dosis hematopoëtische groeifactor voorafgaand aan de eerste dosis tazemetostat)
13. Heeft voldoende tumorweefsel (slides of blokken) beschikbaar voor centraal bevestigend testen van IHC en/of cytogenetica/FISH en/of DNA-mutatieanalyse (vereist voor deelname aan het onderzoek, maar inschrijving op basis van lokale resultaten)
14. Heeft een meetbare ziekte op basis van RECIST 1.1 voor solide tumoren of RANO voor CZS-tumoren

15. Heeft een adequate hematologische (beenmerg [BM] en stollingsfactoren), nier- en leverfunctie zoals gedefinieerd door onderstaande criteria:

    • Hematologische (BM-functie):

      • Hemoglobine ≥9 mg/dL
      • Bloedplaatjes ≥100.000/mm^3 (≥100x10^9/L)
      • ANC ≥1.000/mm^3 (≥1,0x10^9/L)

    • Hematologische (stollingsfactoren):

      • INR/PT₫
      • PTT>1,5 ULN

    • Nierfunctie:

      - Serumcreatinine ≤1,5 ​​x ULN

    • Leverfunctie:

      • Totaal bilirubine
      • AST en ALT
16. Alleen voor proefpersonen met CZS-tumoren: de proefpersoon moet aanvallen hebben die stabiel zijn, niet toenemen in frequentie of ernst en onder controle zijn met de huidige anti-epileptische medicatie(s) gedurende minimaal 21 dagen voorafgaand aan de geplande eerste dosis tazemetostat. glucocorticoïden krijgen (in een stabiele of aflopende dosis) om CZS-symptomen onder controle te houden voorafgaand aan inschrijving; proefpersonen moeten echter een stabiele of aflopende dosis krijgen gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de geplande eerste dosis tazemetostat
17. Heeft een verkortingsfractie van >27% of een ejectiefractie van ≥50% door echocardiogram (ECHO) of multi-gated acquisitie (MUGA) scan en New York Heart Association (NYHA) klasse ≤2
18. Heeft een QT-interval gecorrigeerd door de formule van Fridericia (QTcF) ≤480 msec

19. Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten:

    • een negatieve bèta-humaan choriongonadotrofine (β-hCG) zwangerschapstest hebben op het moment van screening en binnen 14 dagen voorafgaand aan de geplande eerste dosis tazemetostat (urine- of serumtest is acceptabel, positieve urinetests moeten echter worden bevestigd met serumtesten), en
    • Akkoord gaan met het gebruik van effectieve anticonceptie, zoals gedefinieerd in paragraaf 8.6.1, vanaf minimaal 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis tot 6 maanden na de laatste dosis tazemetostat en een mannelijke partner hebben die een condoom gebruikt, of
    • Oefen echte onthouding (wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon, zie paragraaf 8.6.1), of een mannelijke partner hebben die gesteriliseerd is

20. Mannelijke proefpersonen met een vrouwelijke partner in de vruchtbare leeftijd moeten:

    • Gevasectomiseerd worden, of
    • Stem ermee in om condooms te gebruiken zoals gedefinieerd in paragraaf 8.6.2, vanaf de eerste dosis tazemetostat tot 3 maanden na de laatste dosis tazemetostat, of
    • Een vrouwelijke partner hebben die NIET in de vruchtbare leeftijd is

Uitsluitingscriteria:

1. Heeft eerder blootstelling gehad aan tazemetostat of andere remmer(s) van versterker van zeste homologue-2 (EZH2)
2. Heeft deelgenomen aan een ander interventioneel klinisch onderzoek en heeft het onderzoeksgeneesmiddel gekregen binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is, voorafgaand aan de geplande eerste dosis tazemetostat
3. Heeft een actief CZS of enige leptomeningeale metastase van een primaire extracraniale tumor. Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en eventuele neurologische symptomen zijn gestabiliseerd), geen bewijs hebben van nieuwe of groter wordende hersenmetastasen, en onder behandeling zijn stabiele of afnemende doses steroïden gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. OPMERKING: Proefpersonen met asymptomatische hersenmetastasen gevonden bij MRI-screening kunnen in het onderzoek worden opgenomen zonder voorafgaande bestraling van de hersenen als ze naar de mening van de behandelend onderzoeker en naar de mening van een bestralingstherapie of neurochirurgisch adviseur.
4. Heeft eerder een andere maligniteit gehad dan de maligniteiten die worden onderzocht - UITZONDERING: een proefpersoon die 5 jaar ziektevrij is geweest, of een proefpersoon met een voorgeschiedenis van volledig gereseceerde niet-melanoom huidkanker of met succes behandeld in situ carcinoom komt in aanmerking
5. Heeft een grote operatie ondergaan binnen 3 weken voorafgaand aan inschrijving Opmerking: Kleine operaties (bijv. kleine biopsie van plaatsing van een centraal veneuze katheter op de extracraniale plaats, revisie van een shunt) is toegestaan ​​vanaf 3 weken voorafgaand aan inschrijving.

6. Heeft trombocytopenie, neutropenie of anemie van graad ≥3 (volgens CTCAE 4.03-criteria) of een voorgeschiedenis van myeloïde maligniteiten, waaronder myelodysplastisch syndroom (MDS). Heeft afwijkingen waarvan bekend is dat ze verband houden met MDS (bijv. del 5q, chr 7 abn) en MPN (bijv. JAK2 V617F) waargenomen bij cytogenetische tests en DNA-sequencing.

   OPMERKING: Beenmergaspiraat/biopsie zal worden uitgevoerd na een abnormale beoordeling van de morfologie van het perifere bloeduitstrijkje, uitgevoerd door een centraal laboratorium. Cytogenetische tests en DNA-sequencing zullen worden uitgevoerd na een abnormaal resultaat van beenmergaspiraat/biopsie.

7. Heeft een voorgeschiedenis van T-LBL /T-ALL
8. Is niet bereid grapefruitsap, Sevilla-sinaasappelen en grapefruit uit te sluiten van het dieet en alle voedingsmiddelen die deze vruchten bevatten vanaf het moment van inschrijving tot tijdens de studie
9. Heeft cardiovasculaire stoornissen, voorgeschiedenis van congestief hartfalen groter dan NYHA klasse II, ongecontroleerde arteriële hypertensie, onstabiele angina, myocardinfarct of beroerte binnen 6 maanden voorafgaand aan de geplande eerste dosis tazemetostat; of ventriculaire hartritmestoornissen die medische behandeling vereisen
10. Gebruikt momenteel verboden medicatie(s)
11. Heeft een actieve infectie die systemische behandeling vereist
12. Is immuungecompromitteerd (d.w.z. heeft aangeboren immunodeficiëntie), inclusief personen met een bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV)

13. Heeft een actieve infectie met het hepatitis B-virus of het hepatitis C-virus gekend

    • Opmerking - Proefpersonen met een voorgeschiedenis van hepatitis B of C met normaal ALAT en niet-detecteerbaar HBV-DNA of HCV-RNA komen in aanmerking voor dit onderzoek
14. Heeft een symptomatische veneuze trombose gehad binnen 2 weken voorafgaand aan de studie-inschrijving - OPMERKING: Proefpersonen met een voorgeschiedenis van diepe veneuze trombose > 2 weken voorafgaand aan de studie-inschrijving die antistollingstherapie met laagmoleculaire heparine ondergaan, komen in aanmerking voor deze studie
15. Voor proefpersonen met betrokkenheid van het CZS (primaire tumor of gemetastaseerde ziekte), die een actieve bloeding of nieuwe intratumorale bloeding hebben van meer dan de grootte van de screening MRI verkregen binnen 14 dagen na het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of bekende bloedingsdiathese of behandeling met bloedplaatjesaggregatieremmers of anti-bloedplaatjes trombotische middelen
16. Heeft een bekende overgevoeligheid voor een van de bestanddelen van tazemetostat of andere remmer(s) van EZH2
17. Is niet in staat om orale medicatie in te nemen, of heeft een malabsorptiesyndroom of een ongecontroleerde gastro-intestinale aandoening (bijv. Misselijkheid, diarree of braken) die de naleving van de studievereisten zou beperken.
18. Heeft een ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot, ongecontroleerde infectie, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
19. Voor vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden: Is zwanger of geeft borstvoeding
20. Voor mannelijke proefpersonen: Is niet bereid zich te houden aan anticonceptiecriteria vanaf het moment van inschrijving in het onderzoek tot ten minste 3 maanden na de laatste dosis tazemetostat.