Eine multizentrische Phase-II-Studie des EZH2-Inhibitors Tazemetostat bei erwachsenen Probanden mit INI1-negativen Tumoren oder rezidiviertem/refraktärem Synovialsarkom

Einschlusskriterien:

1. Alter (zum Zeitpunkt der Einwilligung/Einwilligung): ≥18 Jahre
2. Hat einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0, 1 oder 2 .
3. Hat eine unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung abgegeben
4. Hat eine Lebenserwartung von >3 Monaten

5. Hat eine bösartige Erkrankung:

   • Für die keine Standardtherapien verfügbar sind (Kohorten 1, 3, 4 und 5)

   • Das ist rezidivierend oder refraktär nach der Behandlung mit einer zugelassenen Therapie(n), definiert als metastasierende oder nicht resezierbare, lokal fortgeschrittene Erkrankung, die zuvor mit einer zugelassenen Therapie(n) behandelt wurde und danach fortschritt (Kohorte 2)

     • Das hat sich innerhalb von 6 Monaten vor der Studieneinschreibung entwickelt (NUR Kohorte 5 Erweiterung, Kohorte 6 und Kohorte 8)
6. Hat eine dokumentierte lokale diagnostische Pathologie der ursprünglichen Biopsie, die durch eine klinische Laborverbesserungsänderung (CLIA/College of American Pathologists (CAP) oder eine gleichwertige Laborzertifizierung bestätigt wurde
7. Für Kohorte 1 (nur rhabdoide Tumore) müssen die folgenden Testergebnisse vom örtlichen Labor verfügbar sein: Morphologie und immunphänotypisches Panel im Einklang mit rhabdoiden Tumoren und Verlust von INI1 oder SMARCA4, bestätigt durch IHC, oder molekulare Bestätigung von biallelischem INI1 oder SMARCA4 des Tumors Verlust oder Mutation, wenn INI1 oder Smarca4 IHC nicht eindeutig oder nicht verfügbar ist
8. Für Kohorte 2 (nur Probanden mit rezidiviertem/refraktärem Synovialsarkom) müssen die folgenden Tests vom örtlichen Labor verfügbar sein: Morphologie im Einklang mit Synovialsarkomen und Zytogenetik oder Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) und/oder molekulare Bestätigung (z. B. DNA-Sequenzierung). ) der SS18-Umlagerung t(X;18)(p11;q11)
9. Für die Kohorten 3, 4, 5, 7 und 8 (nur Probanden mit INI1-negativen/aberranten Tumoren oder soliden Tumoren mit EZH2-GOF-Mutation) müssen die folgenden Testergebnisse vom örtlichen Labor verfügbar sein: Morphologie und immunphänotypisches Panel übereinstimmend mit INI1- negative Tumore (gilt nicht für solide Tumore mit EZH2-GOF-Mutation) und INI1-Verlust, bestätigt durch IHC, oder molekulare Bestätigung eines biallelischen Tumor-INI1-Verlusts oder einer Mutation, wenn INI1-IHC nicht eindeutig oder nicht verfügbar ist, oder molekularer Nachweis einer EZH2-GOF-Mutation

10. Für Kohorte 6 (Probanden mit epitheloidem Sarkom, die sich einer optionalen Tumorbiopsie unterziehen):

    • Morphologie und immunphänotypisches Panel im Einklang mit epitheloidem Sarkom (z. B. CD34, EMA, Keratin und INI1)
    • Bei Bereitstellung einer optionalen Biopsie: Bereitschaft zur Einverständniserklärung zur Durchführung einer Prä- und Post-Dosis-Biopsie
11. Hat alle Vorbehandlungen (d.h. Chemotherapie, Immuntherapie, Strahlentherapie) im Zusammenhang mit klinisch signifikanten Toxizitäten auf ≤Grad 1 gemäß CTCAE Version 4.0.3 zurückgehen oder zum Zeitpunkt der Aufnahme klinisch stabil und nicht klinisch signifikant sind.

12. Gegebenenfalls vorherige Krebstherapie(n) müssen gemäß den folgenden Kriterien abgeschlossen sein:

    • Chemotherapie: zytotoxisch (mindestens 14 Tage seit der letzten Dosis der Chemotherapie vor der ersten Dosis von Tazemetostat)
    • Chemotherapie: Nitrosoharnstoffe (mindestens 6 Wochen seit der letzten Dosis von Nitrosoharnstoffen vor der ersten Dosis von Tazemetostat)
    • Chemotherapie: nicht zytotoxisch (z. B. niedermolekulare Inhibitoren) (mindestens 14 Tage seit der letzten Dosis einer nicht zytotoxischen Chemotherapie vor der ersten Dosis von Tazemetostat)
    • Monoklonaler Antikörper (mindestens 28 Tage seit der letzten Dosis eines beliebigen monoklonalen Antikörpers vor der ersten Tazemetostat-Dosis)
    • Immuntherapie (z. Tumorimpfstoff) (mindestens 42 Tage seit der letzten Dosis des/der Immuntherapeutikum(s) vor der ersten Dosis von Tazemetostat)
    • Strahlentherapie (RT) (mindestens 14 Tage nach der letzten lokalen RT vor der ersten Tazemetostat-Dosis/mindestens 21 Tage nach stereostatischer Radiochirurgie vor der ersten Tazemetostat-Dosis/mindestens 12 Wochen nach kraniospinaler, ≥50 % Bestrahlung des Beckens, oder Ganzkörperbestrahlung vor der ersten Gabe von Tazemetostat)
    • Hochdosistherapie mit Infusion autologer hämatopoetischer Zellen (mindestens 60 Tage nach der letzten Infusion vor der ersten Tazemetostat-Dosis)
    • Hämatopoetischer Wachstumsfaktor (mindestens 14 Tage nach der letzten Dosis des hämatopoetischen Wachstumsfaktors vor der ersten Dosis von Tazemetostat)
13. Hat ausreichend Tumorgewebe (Objektträger oder Blöcke) für zentrale Bestätigungstests von IHC und / oder Zytogenetik / FISH und / oder DNA-Mutationsanalyse (erforderlich für den Studieneintritt, aber Einschreibung basierend auf lokalen Ergebnissen)
14. Hat eine messbare Krankheit, basierend entweder auf RECIST 1.1 für solide Tumoren oder RANO für ZNS-Tumoren

15. Hat eine angemessene hämatologische (Knochenmark [BM] und Gerinnungsfaktoren), Nieren- und Leberfunktion, wie durch die folgenden Kriterien definiert:

    • Hämatologisch (BM-Funktion):

      • Hämoglobin ≥9 mg/dl
      • Blutplättchen ≥100.000/mm^3 (≥100x10^9/l)
      • ANC ≥1.000/mm^3 (≥1,0x10^9/L)

    • Hämatologisch (Gerinnungsfaktoren):

      • INR/PT₫
      • PTT > 1,5 ULN

    • Nierenfunktion:

      - Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN

    • Leberfunktion:

      • Gesamt-Bilirubin
      • AST und ALT
16. Nur bei Patienten mit ZNS-Tumoren muss der Patient mindestens 21 Tage vor der geplanten ersten Tazemetostat-Dosis Anfälle haben, die stabil sind, nicht an Häufigkeit oder Schwere zunehmen und mit aktuellen Antikonvulsiva-Medikamenten kontrolliert werden Glukokortikoide (in stabiler oder abnehmender Dosis) erhalten, um die ZNS-Symptome vor der Aufnahme zu kontrollieren; die Patienten sollten jedoch mindestens 7 Tage vor der geplanten ersten Tazemetostat-Dosis eine stabile oder ausschleichende Dosis erhalten
17. Hat eine Verkürzungsfraktion von > 27 % oder eine Ejektionsfraktion von ≥ 50 % laut Echokardiogramm (ECHO) oder Multi-Gated Acquisition (MUGA)-Scan und New York Heart Association (NYHA) Klasse ≤2
18. Hat ein QT-Intervall korrigiert durch Fridericias Formel (QTcF) ≤480 ms

19. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen:

    • Einen negativen Beta-Human-Choriongonadotropin (β-hCG)-Schwangerschaftstest zum Zeitpunkt des Screenings und innerhalb von 14 Tagen vor der geplanten ersten Dosis von Tazemetostat haben (Urin- oder Serumtest ist akzeptabel, positive Urintests müssen jedoch durch Serumtests bestätigt werden), und
    • Sie verpflichten sich, mindestens 7 Tage vor der ersten Dosis bis 6 Monate nach der letzten Tazemetostat-Dosis eine wirksame Verhütungsmethode gemäß Abschnitt 8.6.1 anzuwenden und einen männlichen Partner zu haben, der ein Kondom verwendet, oder
    • Praktizieren Sie echte Abstinenz (wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Testperson übereinstimmt, siehe Abschnitt 8.6.1) oder Haben Sie einen Vasektomie-Partner

20. Männliche Probanden mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter müssen:

    • Vasektomie sein, bzw
    • Zustimmung zur Verwendung von Kondomen, wie in Abschnitt 8.6.2 definiert, von der ersten Tazemetostat-Dosis bis 3 Monate nach der letzten Tazemetostat-Dosis, oder
    • Haben Sie eine Partnerin, die NICHT im gebärfähigen Alter ist

Ausschlusskriterien:

1. Hatte eine vorherige Exposition gegenüber Tazemetostat oder anderen Inhibitoren des Enhancers von Zeste Homolog-2 (EZH2)
2. Hat an einer anderen interventionellen klinischen Studie teilgenommen und das Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was länger ist, vor der geplanten ersten Dosis von Tazemetostat erhalten
3. Hat ein bekanntes aktives ZNS oder eine leptomeningeale Metastasierung eines primären extrakraniellen Tumors. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und jegliche neurologischen Symptome haben sich stabilisiert), haben keine Hinweise auf neue oder sich vergrößernde Hirnmetastasen und sind eingeschaltet Stabile oder ausschleichende Dosen von Steroiden für mindestens 7 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. HINWEIS: Probanden mit asymptomatischen Hirnmetastasen, die beim MRT-Screening festgestellt wurden, können ohne vorherige Strahlentherapie des Gehirns in die Studie aufgenommen werden, wenn sie nach Meinung des behandelnden Prüfarztes und nach Meinung einer Strahlentherapie oder keine sofortige Operation oder Strahlentherapie benötigen Neurochirurgischer Berater.
4. Hatte eine andere Malignität als die in der Studie untersuchten Malignitäten - AUSNAHME: Ein Proband, der seit 5 Jahren krankheitsfrei ist, oder ein Proband mit einer Vorgeschichte eines vollständig resezierten Nicht-Melanom-Hautkrebses oder eines erfolgreich behandelten In-situ-Karzinoms ist förderfähig
5. Hat sich innerhalb von 3 Wochen vor der Registrierung einer größeren Operation unterzogen Hinweis: Kleinere Operationen (z. B. kleinere Biopsie der extrakraniellen Stelle, Platzierung eines zentralen Venenkatheters, Shunt-Revision) sind 3 Wochen vor der Registrierung zulässig.

6. Hat Thrombozytopenie, Neutropenie oder Anämie Grad ≥ 3 (gemäß CTCAE 4.03-Kriterien) oder eine Vorgeschichte von myeloischen Malignomen, einschließlich myelodysplastischem Syndrom (MDS). Hat Anomalien, von denen bekannt ist, dass sie mit MDS in Verbindung stehen (z. del 5q, chr 7 abn) und MPN (z.B. JAK2 V617F) bei zytogenetischen Tests und DNA-Sequenzierung beobachtet.

   HINWEIS: Eine Knochenmarkpunktion/-biopsie wird nach einer abnormalen Morphologiebeurteilung des peripheren Blutausstrichs durchgeführt, die vom Zentrallabor durchgeführt wird. Zytogenetische Tests und DNA-Sequenzierung werden nach einem anormalen Ergebnis einer Knochenmarkpunktion/-biopsie durchgeführt.

7. Hat eine Vorgeschichte von T-LBL/T-ALL
8. Ist nicht bereit, Grapefruitsaft, Sevilla-Orangen und Grapefruit von der Ernährung und allen Lebensmitteln, die diese Früchte enthalten, vom Zeitpunkt der Einschreibung bis zum Studium auszuschließen
9. Hat kardiovaskuläre Beeinträchtigung, Vorgeschichte von dekompensierter Herzinsuffizienz größer als NYHA Klasse II, unkontrollierte arterielle Hypertonie, instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt oder Schlaganfall innerhalb von 6 Monaten vor der geplanten ersten Dosis von Tazemetostat; oder ventrikuläre Herzrhythmusstörungen, die eine ärztliche Behandlung erfordern
10. Nimmt derzeit verbotene Medikamente ein
11. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert
12. Ist immungeschwächt (d. h. hat eine angeborene Immunschwäche), einschließlich Probanden mit bekannter Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV)

13. Hat eine bekannte aktive Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus oder dem Hepatitis-C-Virus

    • Hinweis – Probanden mit Hepatitis B oder C in der Vorgeschichte mit normalem ALT und nicht nachweisbarer HBV-DNA oder HCV-RNA sind für diese Studie geeignet
14. Hatte innerhalb von 2 Wochen vor Studieneinschluss eine symptomatische Venenthrombose - HINWEIS: Patienten mit einer Vorgeschichte einer tiefen Venenthrombose > 2 Wochen vor Studieneinschluss, die eine Antikoagulationstherapie mit niedermolekularem Heparin erhalten, sind für diese Studie geeignet
15. Bei Patienten mit ZNS-Beteiligung (Primärtumor oder metastasierende Erkrankung) eine aktive Blutung oder neue intratumorale Blutung von mehr als der punktuellen Größe des Screening-MRT, die innerhalb von 14 Tagen nach Beginn des Studienmedikaments oder einer bekannten Blutungsdiathese oder Behandlung mit Thrombozytenaggregationshemmern oder Anti- thrombotische Mittel
16. Hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile von Tazemetostat oder andere Inhibitoren von EZH2
17. Ist nicht in der Lage, orale Medikamente einzunehmen oder hat ein Malabsorptionssyndrom oder eine unkontrollierte gastrointestinale Erkrankung (z. B. Übelkeit, Durchfall oder Erbrechen), die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würde.
18. Hat eine unkontrollierte interkurrente Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte Infektion oder psychiatrische Erkrankungen / soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
19. Für weibliche Probanden im gebärfähigen Alter: Ist schwanger oder stillt
20. Für männliche Probanden: Ist nicht bereit, die Verhütungskriterien vom Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie bis mindestens 3 Monate nach der letzten Tazemetostat-Dosis einzuhalten.