EZH2 抑制剂他泽美司他在 INI1 阴性肿瘤或复发/难治性滑膜肉瘤成人受试者中的 II 期多中心研究

纳入标准：

1. 年龄（同意/同意时）：≥18岁
2. 东部合作肿瘤组 (ECOG) 的表现状态为 0、1 或 2 注意：如果受试者因瘫痪而无法行走，但可以坐在轮椅上移动，则受试者被认为可以走动，以评估其表现状态.
3. 已提供签署的书面知情同意书
4. 预期寿命>3个月

5. 有恶性肿瘤：

   • 没有可用的标准疗法（队列 1、3、4 和 5）

   • 用批准的疗法治疗后复发或难治性，定义为转移性或不可切除的局部晚期疾病，以前用批准的疗法治疗过并在批准的疗法后进展（队列 2）

     • 在研究注册前 6 个月内取得进展（仅队列 5 扩展、队列 6 和队列 8）
6. 具有经临床实验室改进修正案（CLIA/美国病理学家协会 (CAP) 或同等实验室认证确认的原始活检的记录在案的本地诊断病理学
7. 对于队列 1（仅限横纹肌样瘤），当地实验室必须提供以下检测结果：与横纹肌样瘤一致的形态学和免疫表型组，以及 IHC 确认的 INI1 或 SMARCA4 缺失，或肿瘤双等位基因 INI1 或 SMARCA4 的分子确认当 INI1 或 SMARCA4 IHC 不明确或不可用时丢失或突变
8. 对于队列 2（仅限患有复发/难治性滑膜肉瘤的受试者），当地实验室必须提供以下测试：与滑膜肉瘤一致的形态学，以及细胞遗传学或荧光原位杂交 (FISH) 和/或分子确认（例如 DNA 测序） ) 的 SS18 重排 t(X;18)(p11;q11)
9. 对于队列 3、4、5、7 和 8（患有 INI1 阴性/异常肿瘤或任何仅具有 EZH2 GOF 突变的实体瘤的受试者），当地实验室必须提供以下测试结果：形态学和免疫表型组与 INI1-一致阴性肿瘤（不适用于具有 EZH2 GOF 突变的实体瘤），以及 IHC 证实的 INI1 缺失，或当 INI1 IHC 不明确或不可用时肿瘤双等位基因 INI1 缺失或突变的分子证实，或 EZH2 GOF 突变的分子证据

10. 对于队列 6（患有上皮样肉瘤的受试者接受可选的肿瘤活检）：

    • 与上皮样肉瘤一致的形态学和免疫表型面板（例如，CD34、EMA、角蛋白和 INI1）
    • 如果提供可选活检：愿意提供知情同意接受给药前和给药后活检
11. 有所有先前的治疗（即 化学疗法、免疫疗法、放射疗法）相关的临床显着毒性在入组时根据 CTCAE 版本 4.0.3 解决 ≤ 1 级或临床稳定且无临床显着性。

12. 先前的抗癌治疗（如适用）必须根据以下标准完成：

    • 化疗：细胞毒性（在他泽美司他第一次给药前最后一次化疗至少 14 天）
    • 化疗：亚硝基脲（距离亚硝基脲首次给药前至少 6 周）
    • 化疗：非细胞毒性（例如，小分子抑制剂）（距首次服用他泽美司他前最后一次非细胞毒性化疗至少 14 天）
    • 单克隆抗体（自任何单克隆抗体的最后一剂在第一剂他泽美司他之前至少 28 天）
    • 免疫疗法（例如 肿瘤疫苗）（自最后一次服用他泽美司他前免疫治疗剂至少 42 天）
    • 放疗 (RT)（距离他泽美司他首剂前最后一次局部放疗至少 14 天/他泽美司他首剂前立体静置放疗至少 21 天/颅脊髓放疗至少 12 周，≥50% 骨盆放疗，或首次服用他泽美司他之前进行全身照射）
    • 自体造血细胞输注高剂量治疗（从最后一次输注到第一次他泽美司他给药前至少 60 天）
    • 造血生长因子（从最后一剂造血生长因子到第一剂他泽美司他之前至少间隔 14 天）
13. 有足够的肿瘤组织（载玻片或块）可用于 IHC 和/或细胞遗传学/FISH 和/或 DNA 突变分析的中央确认测试（研究进入所必需，但根据当地结果进行登记）
14. 患有基于 RECIST 1.1 实体瘤或 RANO 中枢神经系统肿瘤的可测量疾病

15. 具有足够的血液学（骨髓 [BM] 和凝血因子）、肾功能和肝功能，符合以下标准：

    • 血液学（BM 功能）：

      • 血红蛋白≥9 毫克/分升
      • 血小板≥100,000/mm^3 (≥100x10^9/L)
      • 主动降噪 ≥1,000/mm^3 (≥1.0x10^9/L)

    • 血液学（凝血因子）：

      • INR/PT₫
      • PTT>1.5 正常值上限

    • 肾功能：

      - 血清肌酐≤1.5 x ULN

    • 肝功能：

      • 总胆红素
      • AST 和 ALT
16. 仅对于患有中枢神经系统肿瘤的受试者，受试者的癫痫发作必须稳定，频率或严重程度不会增加，并且在计划的第一剂他泽美司他之前至少 21 天使用当前的抗癫痫药物进行控制 注意：受试者可能在入组前接受糖皮质激素（稳定或逐渐减量）以控制 CNS 症状；然而，在计划的第一剂他泽美司他之前，受试者应接受至少 7 天的稳定或逐渐减量的剂量
17. 超声心动图 (ECHO) 或多门采集 (MUGA) 扫描的缩短分数 >27% 或射血分数≥50% 且纽约心脏协会 (NYHA) 等级≤2
18. 通过 Fridericia 公式校正的 QT 间期 (QTcF) ≤480 毫秒

19. 有生育能力的女性受试者必须：

    • 在筛选时和计划首次服用他泽美司他前 14 天内，β-人绒毛膜促性腺激素 (β-hCG) 妊娠试验呈阴性（尿液或血清试验是可接受的，但必须通过血清试验确认尿液试验阳性），和
    • 同意使用有效的避孕措施，如第 8.6.1 节所定义，从首次给药前至少 7 天到最后一次他泽美司他给药后 6 个月，并且有使用避孕套的男性伴侣，或
    • 实行真正的禁欲（当这符合受试者的首选和通常的生活方式时，请参阅第 8.6.1 节），或者 有一个男性伴侣进行了输精管切除术

20. 具有生育潜力女性伴侣的男性受试者必须：

    • 进行输精管切除术，或
    • 同意使用第 8.6.2 节中定义的避孕套，从第一剂他泽美司他到最后一剂他泽美司他后 3 个月，或
    • 有一个没有生育潜力的女性伴侣

排除标准：

1. 曾接触过他泽美司他或其他 zeste 同源物 2 (EZH2) 增强剂抑制剂
2. 已参加另一项介入性临床研究，并在计划首次服用他泽美司他之前的 30 天或 5 个半衰期（以较长者为准）内接受了研究药物
3. 已知活动性 CNS 或任何原发性颅外肿瘤的软脑膜转移。 先前治疗过脑转移的受试者可以参加，前提是他们稳定（在研究药物首次给药前 4 周没有影像学进展的证据，并且任何神经系统症状已经稳定），没有新的或扩大的脑转移的证据，并且正在接受治疗在研究药物首次给药前至少 7 天稳定或逐渐减少剂量的类固醇。 注意：在筛查 MRI 中发现无症状脑转移的受试者如果根据治疗研究者的意见和放射治疗或神经外科顾问。
4. 除研究中的恶性肿瘤外，既往患有恶性肿瘤 - 例外：5 年无病的受试者，或具有完全切除的非黑色素瘤皮肤癌或成功治疗的原位癌病史的受试者符合资格
5. 在入组前 3 周内进行过大手术 注意：入组前 3 周允许进行小手术（例如，颅外部位中央静脉导管放置的小活检、分流再观察）。

6. 有≥3 级的血小板减少症、中性粒细胞减少症或贫血（根据 CTCAE 4.03 标准）或任何先前的骨髓恶性肿瘤病史，包括骨髓增生异常综合征（MDS）。 有已知与 MDS 相关的异常（例如 del 5q, chr 7 abn) 和 MPN (e.g. JAK2 V617F) 在细胞遗传学测试和 DNA 测序中观察到。

   注：骨髓抽吸/活检将在中央实验室进行的异常外周血涂片形态学评估后进行。 骨髓抽吸/活检结果异常后，将进行细胞遗传学检测和 DNA 测序。

7. 既往有 T-LBL /T-ALL 病史
8. 从入学到研究期间，不愿意从饮食中排除葡萄柚汁、塞维利亚橙子和葡萄柚以及所有含有这些水果的食物
9. 在计划首次服用他泽美司他之前 6 个月内有心血管损伤、大于 NYHA II 级的充血性心力衰竭病史、未控制的动脉高血压、不稳定型心绞痛、心肌梗塞或中风；或需要药物治疗的室性心律失常
10. 目前正在服用任何违禁药物
11. 有需要全身治疗的活动性感染
12. 免疫功能低下（即先天性免疫缺陷），包括已知感染人类免疫缺陷病毒 (HIV) 史的受试者

13. 已知活动性感染乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒

    • 注意 - 具有乙型或丙型肝炎病史且 ALT 正常且 HBV DNA 或 HCV RNA 检测不到的受试者有资格参加本研究
14. 在研究入组前 2 周内出现过有症状的静脉血栓形成 - 注意：在研究入组前 2 周以上有深静脉血栓形成史且正在接受低分子肝素抗凝治疗的受试者有资格参加本研究
15. 对于中枢神经系统受累（原发性肿瘤或转移性疾病）的受试者，在开始研究药物或已知出血素质或抗血小板或抗血栓剂
16. 已知对他泽美司他或其他 EZH2 抑制剂的任何成分过敏
17. 无法服用口服药物，或患有吸收不良综合征或任何不受控制的胃肠道疾病（例如，恶心、腹泻或呕吐），这会限制对研究要求的依从性。
18. 患有不受控制的并发疾病，包括但不限于不受控制的感染或会限制对研究要求的遵守的精神疾病/社交情况。
19. 对于有生育能力的女性受试者：怀孕或哺乳
20. 对于男性受试者：从参加研究到最后一次服用他泽美司他后至少 3 个月，不愿意遵守避孕标准。