SGLT2-inhibiittori versus sulfonyyliurea tyypin 2 diabeteksessa NAFLD:n kanssa
Natriumglukoosin rinnakkaiskuljetusaine 2:n estäjän pleiotrooppiset vaikutukset ja turvallisuus verrattuna sulfonyyliureaan potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes ja alkoholiton rasvamaksa
Kliiniset patologiset analyysit paljastivat, että HbA1c:n lasku ja insuliinin käyttö vaikuttavat itsenäisesti maksafibroosipisteiden laskuun NAFLD:n kehittymisen histologisen kulun aikana. Nämä havainnot saivat meidät olettamaan, että glykeeminen hallinta ja insuliini parantavat maksafibroosin histologista etenemistä tai suojaavat sitä vastaan potilailla, joilla on NAFLD.
Tässä tutkimuksessa tutkimme SGLT2-estäjän tofogliflotsiinin ja sulfonyyliureaglimepiridin tehokkuutta, jotka alentavat glukoositasoja samalla tavalla verenkierron insuliinitasojen alenemisen ja nousun myötä tyypin 2 diabetesta sairastavilla NAFLD-potilailla 48 viikon ajan tutkimalla myös maksan histologiaa. maksaentsyymeinä, aineenvaihduntamarkkereina ja maksan geeniekspressioprofiileina.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Alkoholiton rasvamaksasairaus (NAFLD), joka vaihtelee yksinkertaisesta rasvamaksasta alkoholittomaan steatohepatiittiin (NASH), on aineenvaihduntahäiriöiden, kuten diabeteksen, liikalihavuuden ja metabolisen oireyhtymän, maksafenotyyppi. NAFLD:llä ja tyypin 2 diabeteksella on yhteisiä epidemiologisia ja patofysiologisia piirteitä. Erityisesti hyperglykemia liittyy läheisesti maksafibroosiin, joka liittyy maksakirroosiin, hepatosellulaariseen karsinoomaan ja ennusteeseen potilailla, joilla on NASH.
Tähän mennessä joitakin diabeteslääkkeitä on testattu potilailla, joilla on NAFLD. Aasian ja Tyynenmeren, eurooppalaisen ja amerikkalaisen yhdistyksen ohjeissa suositeltiin PPAR-gamma-agonistin (pioglitatsonin) ja glukagonin kaltaisten peptidireseptoriagonistien (GLP1RA) antamista diabeteksen hoitoon NAFLD/NASH:lla. On kuitenkin olemassa huolia haittavaikutuksista, kuten painonnoususta, turvotuksesta, murtumista ja karsinogeneesistä pioglitatsonissa tai ruoansulatuskanavan haittavaikutuksista ja lääkitystaakasta injektiona GLP1 RA:ssa. Lisäksi, koska kaikki nämä diabeteslääkkeet alensivat merkittävästi glykeemisiä tasoja lumelääkkeeseen verrattuna, maksan histologinen paraneminen voi teoriassa johtua itse glukoosin vähenemisestä.
Sekä natrium-glukoosi-kokuljettaja 2:n (SGLT2) estäjät että sulfonyyliureat valitaan toisen linjan hoidoksi, kun glukoositason hallintaa ei saada aikaan metformiinilla, tai ensilinjan hoidoksi, kun metformiini on vasta-aiheinen tai sitä ei siedä. NAFLD/NASH-eläinmalleissa SGLT2-estäjät suojaavat steatoosilta, tulehdukselta ja fibroosilta. Aiemmat kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että SGLT2-estäjät suojaavat maksaentsyymejä ja maksan steatoosia potilailla, joilla on NAFLD/NASH. Näistä tutkimuksista puuttuu kuitenkin kontrolliryhmä tai histologinen tutkimus, mikä estää mielekkäiden johtopäätösten tekemisen, koska taudin luonnollinen kulku tai tiukka glykeeminen hallinta voi parantaa maksan histologiaa joillakin NAFLD-potilailla. Sulfonyyliureat ovat edelleen luotettavia ja tehokkaita diabeteslääkkeitä tyypin 2 diabetesta sairastavilla insulinopeenisilla potilailla, ja siksi niitä käytetään toisen linjan hoitona, varsinkin kun hinta on merkittävä. Lisäksi sulfonyyliureat vähentävät glukoosia ja nostavat painoa, mikä voi aiheuttaa positiivisia ja negatiivisia vaikutuksia maksapatologiaan NAFLD/NASH:ssa. Vaiheen 3 tutkimuksessa kanagliflotsiini ei ollut huonompi kuin glimepiridi HbA1c:n alentamisessa viikolla 52. Erot SGLT2-estäjien ja sulfonyyliureoiden välillä NAFLD-potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes samanlaisessa glukoosin alenemisessa, ovat kuitenkin edelleen epävarmoja.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 4
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Ishikawa
-
Kanazawa, Ishikawa, Japani, 920-8640
- Kanazawa University Graduate School of Medical Sciences
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Kokeeseen pääsyn kriteerit perustuvat:
- "Varma" NAFLD-diagnoosi maksabiopsiasta, joka saatiin 3 kuukauden sisällä seulonnasta.
- ≥20-vuotias ensimmäisen seulonnan aikaan.
- Potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes mellitus seulonnan aikana, on oltava glykeeminen hallinta (HbA1c ≥7 %), ja heitä on hoidettu joko ruokavaliolla ja/tai vakaalla annoksella hypoglykeemisiä aineita vähintään 4 viikon ajan.
Poissulkemiskriteerit
- Maksavirusinfektiot (hepatiitti B ja C, sytomegalovirus ja Epstein-Barr-virus), autoimmuunihepatiitti, primaarinen sappikirroosi, sklerosoiva kolangiitti, hemokromatoosi, alfa 1-antitrypsiinin puutos, Wilsonin tauti, parenteraalinen ravitsemus.
- Sellaisten aineiden käyttö, joiden tiedetään aiheuttavan steatoosia (esim. valproaatti, amiodaroni tai E-vitamiini)
- Päihteiden väärinkäytön aiheuttama maksavaurio.
- Nykyinen alkoholinkulutus yli 20 g päivässä.
- Maksan vajaatoiminta, kuten hepaattinen enkefalopatia, askites, suonikohjujen verenvuoto
- Seerumin bilirubiinitason nousu yli kaksinkertaiseksi normaalin ylärajaan verrattuna.
- Tofogliflotsiini- tai glimepiridiyliherkkyys tai vasta-aiheet.
- Tyypin 1 diabeteksen historia.
- Ketoasidoosin historia.
- Vaikean hypoglykemian oireet historiassa.
- Hoito SGLT2-estäjillä, mukaan lukien tofogliflotsiini, 4 viikon kuluessa seulonnasta.
- Hoito glinidillä ja sulfonyyliurealla 4 viikon sisällä seulonnasta.
- Samanaikaista kortikosteroidihoitoa käytetään 4 viikon sisällä seulonnasta.
- Huonosti hallittu epästabiili diabetes (ketoasidoosi tai HbA1c:n nousu >3 % seulontaa edeltäneiden 12 viikon aikana).
- Huonosti hallittu verenpaine tai systolinen verenpaine > 160 mmHg tai diastolinen verenpaine > 100 mmHg.
- Keinotekoinen dialyysi tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta.
- Huonosti hallittu dyslipidemia.
- Vaikea terveysongelma, joka ei sovellu tutkimukseen.
- Raskaana oleva tai imettävä.
- Kyvyttömyys osallistua tutkimukseen (mukaan lukien psykiatriset ja psykososiaaliset ongelmat), tutkijoiden arvioiden mukaan.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Active Comparator: SGLT2-estäjä
N = 20 SGLT2-estäjän annos (tofogliflotsiini): 20 mg:n annos kerran päivässä 48 viikon ajan.
|
Ryhmä, joka sai tofogliflotsiinia (annoksena 20 mg kerran päivässä) 48 viikon ajan
Muut nimet:
|
|
Active Comparator: Sulfonyyliurea
N = 20 Sulfonyyliurea (glimepiridi): aloitusannos 0,5 mg kerran vuorokaudessa 48 viikon ajan.
|
Sulfonyyliurean annostus (glimepiridi): annostus alkaen 0,5 mg ensimmäisten 4 viikon ajan.
Jos glukoosiaineenvaihdunnassa ei ole haitallista vaikutusta tai se ei parane, glimepiridi nostetaan 6 mg:aan kerran vuorokaudessa.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
NAFLD:n histologisten ominaisuuksien paraneminen
Aikaikkuna: 48 viikkoa
|
48 viikkoa
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
Maksaentsyymien muutos lähtötasosta
Aikaikkuna: 48 viikkoa
|
48 viikkoa
|
|
Kehon koostumuksen muutos lähtötilanteesta
Aikaikkuna: 48 viikkoa
|
48 viikkoa
|
|
Muutos lähtötasosta plasman paastoglukoositasossa ja glukoosiaineenvaihdunnassa arvioituna arginiinitoleranssitestillä
Aikaikkuna: 48 viikkoa
|
48 viikkoa
|
|
Muutokset lähtötasosta elinspesifisessä insuliiniherkkyydessä ja glukagonivasteessa euglykeemisen hyperinsulineemisen puristintutkimuksen aikana
Aikaikkuna: 48 viikkoa
|
48 viikkoa
|
|
Lipidiprofiilin muutos lähtötilanteesta
Aikaikkuna: 48 viikkoa
|
48 viikkoa
|
|
Munuaisten toiminnan ja elektrolyyttitasapainon muutos lähtötasosta
Aikaikkuna: 48 viikkoa
|
48 viikkoa
|
|
Muutos perustasosta oksidatiivisessa stressissä
Aikaikkuna: 48 viikkoa
|
48 viikkoa
|
|
Muutos lähtötasosta sytokiinitasoissa (TNF-alfa, leptiini, adiponektiini).
Aikaikkuna: 48 viikkoa
|
48 viikkoa
|
|
Muutos lähtötasosta hepatokiinitasoissa (Selenoproteiini P, LECT2).
Aikaikkuna: 48 viikkoa
|
48 viikkoa
|
|
Muutos perustasosta elinkohtaisessa rasvan kertymisessä
Aikaikkuna: 48 viikkoa
|
48 viikkoa
|
|
Muutos perustasosta oksidatiivisessa ja ei-hapettavassa glukoosin hävittämisessä
Aikaikkuna: 48 viikkoa
|
48 viikkoa
|
|
Muutos lähtötasosta hengitysosamäärässä
Aikaikkuna: 48 viikkoa
|
48 viikkoa
|
|
Muutos energiankulutuksen lähtötasosta
Aikaikkuna: 48 viikkoa
|
48 viikkoa
|
|
Muutos lähtötilanteesta autonomisessa hermotoiminnassa.
Aikaikkuna: 48 viikkoa
|
48 viikkoa
|
|
Muutokset lähtötasosta kivennäisaineissa ja luun aineenvaihdunnassa
Aikaikkuna: 48 viikkoa
|
48 viikkoa
|
|
Muutokset lähtötilanteesta endoteelin toiminnoissa
Aikaikkuna: 48 viikkoa
|
48 viikkoa
|
|
Muutokset lähtötilanteesta rasvahappoprofiileissa
Aikaikkuna: 48 viikkoa
|
48 viikkoa
|
|
Tekijät, jotka liittyvät muutoksiin autonomisessa hermotoiminnassa, elinkohtaiseen rasvan kertymiseen ja glukagonivasteeseen.
Aikaikkuna: 48 viikkoa
|
48 viikkoa
|
|
Muutokset lähtötasosta maksan ja verisolujen geeniekspressioprofiileissa
Aikaikkuna: 48 viikkoa
|
48 viikkoa
|
|
Muutokset lähtötasosta mikroRNA:issa ja eksosomien sisällössä
Aikaikkuna: 48 viikkoa
|
48 viikkoa
|
|
Epigenomiset muutokset lähtötilanteesta maksan ja verisolujen geeneissä
Aikaikkuna: 48 viikkoa
|
48 viikkoa
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Opintojen puheenjohtaja: Toshinari Takamura, MD,PhD, Department of Endocrinology and Metabolism, Kanazawa University Graduate School of Medical Sciences,
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Takeshita Y, Honda M, Harada K, Kita Y, Takata N, Tsujiguchi H, Tanaka T, Goto H, Nakano Y, Iida N, Arai K, Yamashita T, Mizukoshi E, Nakamura H, Kaneko S, Takamura T. Comparison of Tofogliflozin and Glimepiride Effects on Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Participants With Type 2 Diabetes: A Randomized, 48-Week, Open-Label, Active-Controlled Trial. Diabetes Care. 2022 Sep 1;45(9):2064-2075. doi: 10.2337/dc21-2049.
- Takeshita Y, Kanamori T, Tanaka T, Kaikoi Y, Kita Y, Takata N, Iida N, Arai K, Yamashita T, Harada K, Gabata T, Nakamura H, Kaneko S, Takamura T. Study Protocol for Pleiotropic Effects and Safety of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitor Versus Sulfonylurea in Patients with Type 2 Diabetes and Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Diabetes Ther. 2020 Feb;11(2):549-560. doi: 10.1007/s13300-020-00762-9. Epub 2020 Jan 20.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Ruoansulatuskanavan sairaudet
- Maksasairaudet
- Rasvamaksa
- Alkoholiton rasvamaksasairaus
- Hypoglykeemiset aineet
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Rytmihäiriötä estävät aineet
- Immunosuppressiiviset aineet
- Immunologiset tekijät
- Sodium-Glucose Transporter 2 -estäjät
- Glimepiridi
- 6-((4-etyylifenyyli)metyyli)-3',4',5',6'-tetrahydro-6'-(hydroksimetyyli)spiro(isobentsofuraani-1(3H),2'-(2H)pyraani)-3 ',4',5'-trioli
Muut tutkimustunnusnumerot
- CRB4180005
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
IPD-suunnitelman kuvaus
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .