Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

SGLT2-remmer versus sulfonylureum bij diabetes type 2 met NAFLD

30 juni 2021 bijgewerkt door: Toshinari Takamura, MD, PhD, Kanazawa University

Pleiotrope effecten en veiligheid van natriumglucose-cotransporter 2-remmer versus sulfonylureumderivaten bij patiënten met diabetes type 2 en niet-alcoholische leververvetting

De klinisch-pathologische analyses onthulden dat verlaging van HbA1c en gebruik van insuline onafhankelijk bijdragen aan de verlaging van leverfibrosescores tijdens het histologische beloop van NAFLD-ontwikkeling. Deze bevindingen brachten ons ertoe te veronderstellen dat glykemische controle en insuline de histologische progressie van leverfibrose bij patiënten met NAFLD verbeteren of beschermen.

In de huidige studie onderzochten we de werkzaamheid van SGLT2-remmer tofogliflozine en sulfonylureumglimepiride, die de glucosespiegels op dezelfde manier verlagen met respectievelijk verlaging en verhoging van de circulerende insulinespiegels bij NAFLD-patiënten met type 2-diabetes gedurende 48 weken door leverhistologie te onderzoeken, evenals zoals leverenzymen, metabole markers en genexpressieprofielen in de lever.

Studie Overzicht

Toestand

Voltooid

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Niet-alcoholische leververvetting (NAFLD), variërend van eenvoudige leververvetting tot niet-alcoholische steatohepatitis (NASH), is een leverfenotype van metabole stoornissen, zoals diabetes, obesitas en metabool syndroom. NAFLD en diabetes type 2 delen epidemiologische en pathofysiologische kenmerken. In het bijzonder is hyperglykemie nauw verbonden met leverfibrose, die geassocieerd is met levercirrose, hepatocellulair carcinoom en prognose bij patiënten met NASH.

Tot op heden zijn sommige antidiabetica getest bij patiënten met NAFLD. De richtlijnen van de Asian Pacific, European and American Association adviseerden de toediening van PPAR-gamma-agonisten (pioglitazon) en glucagonachtige peptidereceptoragonisten (GLP1RA) voor de behandeling van diabetes met NAFLD/NASH. Er zijn echter zorgen over bijwerkingen zoals gewichtstoename, oedeem, fracturen en carcinogenese bij pioglitazon of gastro-intestinale bijwerkingen en medicatiebelasting als injectie bij GLP1 RA. Bovendien, omdat al deze antidiabetica de glykemische niveaus significant verlaagden in vergelijking met placebo, kan de histologische verbetering van de lever theoretisch worden toegeschreven aan de glucoseverlaging zelf.

Zowel natrium-glucose-cotransporter-2-remmers (SGLT2-remmers) als sulfonylureumderivaten worden gekozen als tweedelijnsbehandeling wanneer glykemische controle niet kan worden bereikt met metformine of als eerstelijnsbehandeling wanneer metformine gecontra-indiceerd is of niet wordt verdragen. In diermodellen van NAFLD/NASH beschermen SGLT2-remmers tegen steatose, ontsteking en fibrose. Eerdere klinische onderzoeken hebben aangetoond dat SGLT2-remmers een beschermend effect hebben op leverenzymen en leversteatose bij patiënten met NAFLD/NASH. Deze onderzoeken missen echter een controlegroep of histologisch onderzoek, wat zinvolle conclusies uitsluit, aangezien het natuurlijke beloop van de ziekte of strakke glykemische controle de leverhistologie bij sommige patiënten met NAFLD kan verbeteren. Sulfonylureumderivaten zijn nog steeds betrouwbare en krachtige antidiabetica bij insulinepenische patiënten met diabetes type 2 en worden daarom gebruikt als tweedelijnstherapie, vooral wanneer de kosten een groot probleem zijn. Bovendien verlagen sulfonylureumderivaten glucose en verhogen ze het gewicht, wat respectievelijk positieve en negatieve effecten kan hebben op de leverpathologie bij NAFLD/NASH. In het fase 3-onderzoek was canagliflozine niet-inferieur aan glimepiride wat betreft verlaging van HbA1c na 52 weken. De verschillen tussen SGLT2-remmers en sulfonylureumderivaten bij NAFLD-patiënten met type 2-diabetes bij vergelijkbare glucoseverlaging blijven echter onzeker.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

40

Fase

  • Fase 4

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Japan
    • Ishikawa
      • Kanazawa, Ishikawa, Japan, 920-8640
        • Kanazawa University Graduate School of Medical Sciences

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

16 jaar en ouder (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Beschrijving

De toelatingscriteria voor de proef zijn gebaseerd op:

  1. Een diagnose van "definitieve" NAFLD op leverbiopsie verkregen binnen 3 maanden na screening.
  2. ≥20 jaar ten tijde van de eerste screening.
  3. Patiënten met diabetes mellitus type 2 op het moment van screening moeten glykemische controle hebben (HbA1c van ≥7%) en gedurende ten minste 4 weken onder controle worden gehouden met ofwel een dieet en/of een stabiele dosis hypoglycemische middelen.

Uitsluitingscriteria

  1. Hepatische virusinfecties (hepatitis B en C, cytomegalovirus en Epstein-Barr-virus), auto-immuunhepatitis, primaire biliaire cirrose, scleroserende cholangitis, hemochromatose, alfa-1-antitrypsinedeficiëntie, de ziekte van Wilson, geschiedenis van parenterale voeding.
  2. Gebruik van middelen waarvan bekend is dat ze steatose veroorzaken (bijv. valproaat, amiodaron of vitamine E)
  3. Leverbeschadiging veroorzaakt door middelenmisbruik.
  4. Huidige consumptie van meer dan 20 g alcohol per dag.
  5. Leverdecompensatie, zoals hepatische encefalopathie, ascites, varicesbloedingen
  6. Verhoogde serumbilirubinespiegel van meer dan het dubbele van de bovengrens van de normaalwaarde.
  7. Tofogliflozine of glimepiride overgevoeligheid of contra-indicaties.
  8. Geschiedenis van diabetes type 1.
  9. Geschiedenis van ketoacidose.
  10. Geschiedenis van symptomen van ernstige hypoglykemie.
  11. Behandeling met SGLT2-remmer inclusief tofogliflozine binnen 4 weken na screening.
  12. Behandeling met glinide en sulfonylureumgebruik binnen 4 weken na screening.
  13. Gelijktijdige behandeling met corticosteroïden binnen 4 weken na screening.
  14. Slecht gecontroleerde onstabiele diabetes (ketoacidose of een stijging van HbA1c van >3% in de 12 weken voor screening).
  15. Slecht gecontroleerde hypertensie of systolische bloeddruk van >160 mmHg of diastolische bloeddruk van >100 mmHg.
  16. Kunstmatige dialyse of matige nierfunctiestoornis.
  17. Slecht gecontroleerde dyslipidemie.
  18. Aanwezigheid van een ernstig gezondheidsprobleem, niet geschikt voor de studie.
  19. Zwanger of borstvoeding.
  20. Onvermogen om deel te nemen aan het onderzoek (inclusief psychiatrische en psychosociale problemen), zoals beoordeeld door de onderzoekers.

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: Gerandomiseerd
  • Interventioneel model: Parallelle opdracht
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Actieve vergelijker: SGLT2-remmer
N=20 Dosering SGLT2-remmer (Tofogliflozine): een dosis van 20 mg eenmaal daags gedurende 48 weken.
Geneesmiddel: Tofogliflozine
De groep kreeg Tofogliflozine (in een dosis van 20 mg eenmaal daags) gedurende 48 weken
Andere namen:
  • DEBERZA
Actieve vergelijker: Sulfonylureum
N=20 Sulfonylureum (Glimepiride): een aanvangsdosis van 0,5 mg eenmaal daags gedurende 48 weken.
Geneesmiddel: Glimepiride
Sulfonylureumdosering (Glimepiride): dosering vanaf 0,5 mg gedurende de eerste 4 weken. Als er vervolgens geen nadelig effect is of geen verbetering van het glucosemetabolisme, wordt glimepiride verhoogd tot 6 mg eenmaal daags.

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Tijdsspanne
De verbetering van de histologische kenmerken van NAFLD
Tijdsspanne: 48 weken
48 weken

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Tijdsspanne
Verandering ten opzichte van baseline in leverenzymen
Tijdsspanne: 48 weken
48 weken
Verandering ten opzichte van de basislijn in lichaamssamenstelling
Tijdsspanne: 48 weken
48 weken
Verandering ten opzichte van baseline in nuchtere plasmaglucosespiegel en glucosemetabolisme beoordeeld met argininetolerantietest
Tijdsspanne: 48 weken
48 weken
Veranderingen ten opzichte van baseline in orgaanspecifieke insulinegevoeligheid en glucagonrespons tijdens een euglycemisch hyperinsulinemisch klemonderzoek
Tijdsspanne: 48 weken
48 weken
Verandering ten opzichte van baseline in lipidenprofiel
Tijdsspanne: 48 weken
48 weken
Verandering ten opzichte van baseline in nierfunctie en elektrolytenbalans
Tijdsspanne: 48 weken
48 weken
Verandering ten opzichte van baseline in oxidatieve stress
Tijdsspanne: 48 weken
48 weken
Verandering ten opzichte van baseline in cytokine (TNF-alfa, leptine, adiponectine) niveaus
Tijdsspanne: 48 weken
48 weken
Verandering ten opzichte van baseline in hepatokine (Selenoproteïne P, LECT2) niveaus
Tijdsspanne: 48 weken
48 weken
Verandering ten opzichte van baseline in orgaanspecifieke vetophoping
Tijdsspanne: 48 weken
48 weken
Verandering ten opzichte van baseline in oxidatieve en niet-oxidatieve glucoseverwijdering
Tijdsspanne: 48 weken
48 weken
Verandering ten opzichte van baseline in respiratoire quotiënten
Tijdsspanne: 48 weken
48 weken
Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in energieverbruik
Tijdsspanne: 48 weken
48 weken
Verandering ten opzichte van baseline in autonome zenuwfunctie.
Tijdsspanne: 48 weken
48 weken
Veranderingen ten opzichte van baseline in mineralen en botmetabolisme
Tijdsspanne: 48 weken
48 weken
Veranderingen ten opzichte van baseline in endotheliale functies
Tijdsspanne: 48 weken
48 weken
Veranderingen ten opzichte van baseline in vetzuurprofielen
Tijdsspanne: 48 weken
48 weken
Factoren die verband houden met de veranderingen in de autonome zenuwfunctie, orgaanspecifieke vetophoping en glucagonrespons.
Tijdsspanne: 48 weken
48 weken
Veranderingen ten opzichte van baseline in genexpressieprofielen in de lever en bloedcellen
Tijdsspanne: 48 weken
48 weken
Veranderingen ten opzichte van de basislijn in microRNA's en exosoominhoud
Tijdsspanne: 48 weken
48 weken
Epigenomische veranderingen vanaf baseline in genen van de lever en bloedcellen
Tijdsspanne: 48 weken
48 weken

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Kanazawa University

Medewerkers

Kowa Company, Ltd.

Onderzoekers

  • Studie stoel: Toshinari Takamura, MD,PhD, Department of Endocrinology and Metabolism, Kanazawa University Graduate School of Medical Sciences,

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

11 november 2015

Primaire voltooiing (Werkelijk)

28 december 2020

Studie voltooiing (Werkelijk)

30 juni 2021

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

5 januari 2016

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

5 januari 2016

Eerst geplaatst (Schatting)

7 januari 2016

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

2 juli 2021

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

30 juni 2021

Laatst geverifieerd

1 juni 2021

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • CRB4180005

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

Nee

Beschrijving IPD-plan

De datasets zijn niet direct beschikbaar omdat er verschillende onderzoeken lopen die de datasets in dit onderzoek gebruiken. Verzoeken om toegang tot de datasets moeten worden gericht aan de auteur van de correspondentie. We zullen onbewerkte gegevens openen met voorafgaande goedkeuring van de juiste institutionele ethische commissie.

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren