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SGLT2-Inhibitor versus Sulfonylharnstoff bei Typ-2-Diabetes mit NAFLD

30. Juni 2021 aktualisiert von: Toshinari Takamura, MD, PhD, Kanazawa University

Pleiotrope Wirkungen und Sicherheit von Natriumglukose-Cotransporter-2-Inhibitor im Vergleich zu Sulfonylharnstoff bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und nicht-alkoholischer Fettleber

Die klinisch-pathologischen Analysen zeigten, dass die Reduktion des HbA1c und die Verwendung von Insulin unabhängig voneinander zur Reduktion der Leberfibrosewerte während des histologischen Verlaufs der NAFLD-Entwicklung beitragen. Diese Ergebnisse veranlassten uns zu der Hypothese, dass die glykämische Kontrolle und Insulin das histologische Fortschreiten der Leberfibrose bei Patienten mit NAFLD verbessern oder davor schützen.

In der vorliegenden Studie untersuchten wir die Wirksamkeit des SGLT2-Inhibitors Tofogliflozin und des Sulfonylharnstoffs Glimepirid, die den Glukosespiegel in ähnlicher Weise mit einer Verringerung bzw. Erhöhung des zirkulierenden Insulinspiegels senken, bei NAFLD-Patienten mit Typ-2-Diabetes für 48 Wochen, indem wir auch die Leberhistologie untersuchten B. hepatische Enzyme, metabolische Marker und hepatische Genexpressionsprofile.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Die nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD), die von der einfachen Fettleber bis zur nichtalkoholischen Steatohepatitis (NASH) reicht, ist ein Leberphänotyp von Stoffwechselerkrankungen wie Diabetes, Fettleibigkeit und metabolischem Syndrom. NAFLD und Typ-2-Diabetes teilen epidemiologische und pathophysiologische Merkmale. Insbesondere ist Hyperglykämie eng mit Leberfibrose assoziiert, die mit Leberzirrhose, hepatozellulärem Karzinom und der Prognose bei Patienten mit NASH assoziiert ist.

Bisher wurden einige Antidiabetika bei Patienten mit NAFLD getestet. Die Leitlinien der asiatisch-pazifischen, europäischen und amerikanischen Vereinigung empfahlen die Verabreichung von PPAR-Gamma-Agonisten (Pioglitazon) und Glucagon-like-Peptide-Rezeptor-Agonisten (GLP1RA) zur Behandlung von Diabetes mit NAFLD/NASH. Es gibt jedoch Bedenken hinsichtlich Nebenwirkungen wie Gewichtszunahme, Ödeme, Frakturen und Karzinogenese bei Pioglitazon oder gastrointestinalen Nebenwirkungen und Medikamentenbelastung als Injektion bei GLP1 RA. Da alle diese Antidiabetika den glykämischen Spiegel im Vergleich zu Placebo signifikant reduzierten, kann die histologische Verbesserung der Leber außerdem theoretisch der Glukosereduktion selbst zugeschrieben werden.

Sowohl Natrium-Glucose-Cotransporter-2 (SGLT2)-Hemmer als auch Sulfonylharnstoffe werden als Zweitlinientherapie gewählt, wenn eine glykämische Kontrolle mit Metformin nicht erreicht werden kann, oder als Erstlinientherapie, wenn Metformin kontraindiziert ist oder nicht vertragen wird. In Tiermodellen von NAFLD/NASH schützen SGLT2-Inhibitoren vor Steatose, Entzündung und Fibrose. Frühere klinische Studien haben gezeigt, dass SGLT2-Hemmer eine schützende Wirkung auf Leberenzyme und Leberverfettung bei Patienten mit NAFLD/NASH ausüben. Diesen Studien fehlt jedoch eine Kontrollgruppe oder histologische Untersuchung, was aussagekräftige Schlussfolgerungen ausschließt, da der natürliche Krankheitsverlauf oder eine strenge glykämische Kontrolle die Leberhistologie bei einigen Patienten mit NAFLD verbessern können. Sulfonylharnstoffe sind immer noch zuverlässige und potente Antidiabetika bei insulinopenischen Patienten mit Typ-2-Diabetes und werden daher als Zweitlinientherapie eingesetzt, insbesondere wenn die Kosten eine bedeutende Rolle spielen. Außerdem reduzieren Sulfonylharnstoffe die Glukose und erhöhen das Gewicht, was sich positiv bzw. negativ auf die Leberpathologie bei NAFLD/NASH auswirken kann. In der Phase-3-Studie war Canagliflozin Glimepirid bei der Senkung des HbA1c nach 52 Wochen nicht unterlegen. Die Unterschiede zwischen SGLT2-Inhibitoren und Sulfonylharnstoffen bei NAFLD-Patienten mit Typ-2-Diabetes unter ähnlicher Glukosereduktion bleiben jedoch ungewiss.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

40

Phase

  • Phase 4

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Japan
    • Ishikawa
      • Kanazawa, Ishikawa, Japan, 920-8640
        • Kanazawa University Graduate School of Medical Sciences

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Die Zulassungskriterien für die Studie basieren auf:

  1. Eine Diagnose von „eindeutiger“ NAFLD bei einer Leberbiopsie, die innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening erhalten wurde.
  2. ≥ 20 Jahre zum Zeitpunkt des ersten Screenings.
  3. Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus zum Zeitpunkt des Screenings müssen ihren Blutzuckerspiegel (HbA1c von ≥ 7 %) unter Kontrolle haben und mindestens 4 Wochen lang entweder durch Diät und/oder eine stabile Dosis hypoglykämischer Mittel behandelt worden sein.

Ausschlusskriterien

  1. Hepatische Virusinfektionen (Hepatitis B und C, Cytomegalovirus und Epstein-Barr-Virus), Autoimmunhepatitis, primäre biliäre Zirrhose, sklerosierende Cholangitis, Hämochromatose, Alpha-1-Antitrypsin-Mangel, Morbus Wilson, parenterale Ernährung in der Anamnese.
  2. Verwendung von Wirkstoffen, von denen bekannt ist, dass sie Steatose induzieren (z. B. Valproat, Amiodaron oder Vitamin E)
  3. Leberschäden durch Drogenmissbrauch.
  4. Aktueller Konsum von mehr als 20 g Alkohol täglich.
  5. Leberdekompensation, wie z. B. hepatische Enzephalopathie, Aszites, Varizenblutung
  6. Erhöhter Serum-Bilirubin-Spiegel um mehr als das Doppelte der oberen Normalgrenze.
  7. Tofogliflozin oder Glimepirid Überempfindlichkeit oder Kontraindikationen.
  8. Vorgeschichte von Typ-1-Diabetes.
  9. Geschichte der Ketoazidose.
  10. Vorgeschichte von Symptomen einer schweren Hypoglykämie.
  11. Behandlung mit SGLT2-Inhibitor einschließlich Tofogliflozin innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening.
  12. Behandlung mit Glinid und Anwendung von Sulfonylharnstoffen innerhalb von 4 Wochen nach dem Screening.
  13. Begleitende Kortikosteroidtherapie innerhalb von 4 Wochen nach dem Screening.
  14. Schlecht eingestellter instabiler Diabetes (Ketoazidose oder ein Anstieg des HbA1c von > 3 % in den 12 Wochen vor dem Screening).
  15. Schlecht kontrollierter Bluthochdruck oder systolischer Blutdruck von >160 mmHg oder diastolischer Blutdruck von >100 mmHg.
  16. Künstliche Dialyse oder mäßige Nierenfunktionsstörung.
  17. Schlecht kontrollierte Dyslipidämie.
  18. Vorliegen eines schwerwiegenden Gesundheitsproblems, Nichteignung für das Studium.
  19. Schwanger oder stillend.
  20. Unfähigkeit, an der Studie teilzunehmen (einschließlich psychiatrischer und psychosozialer Probleme), wie von den Prüfärzten beurteilt.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Aktiver Komparator: SGLT2-Hemmer
N = 20 SGLT2-Hemmer-Dosierung (Tofogliflozin): eine Dosis von 20 mg einmal täglich für 48 Wochen.
Arzneimittel: Tofogliflozin
Die Gruppe erhielt 48 Wochen lang Tofogliflozin (in einer Dosis von 20 mg einmal täglich).
Andere Namen:
  • DEBERZA
Aktiver Komparator: Sulfonylharnstoff
N=20 Sulfonylharnstoff (Glimepirid): eine Anfangsdosis von 0,5 mg einmal täglich für 48 Wochen.
Arzneimittel: Glimepirid
Sulfonylharnstoff-Dosierung (Glimepirid): Dosierung ab 0,5 mg für die ersten 4 Wochen. Wenn dann keine Nebenwirkungen oder keine Verbesserung des Glukosestoffwechsels auftreten, wird Glimepirid auf 6 mg einmal täglich gesteigert.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Zeitfenster
Die Verbesserung der histologischen Merkmale von NAFLD
Zeitfenster: 48 Wochen
48 Wochen

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Zeitfenster
Veränderung der Leberenzyme gegenüber dem Ausgangswert
Zeitfenster: 48 Wochen
48 Wochen
Veränderung der Körperzusammensetzung gegenüber dem Ausgangswert
Zeitfenster: 48 Wochen
48 Wochen
Veränderung des Nüchtern-Plasmaglukosespiegels und des Glukosestoffwechsels gegenüber dem Ausgangswert, bewertet mit Arginin-Toleranztest
Zeitfenster: 48 Wochen
48 Wochen
Veränderungen der organspezifischen Insulinsensitivität und Glukagonantwort gegenüber dem Ausgangswert während einer euglykämischen hyperinsulinämischen Clamp-Studie
Zeitfenster: 48 Wochen
48 Wochen
Änderung des Lipidprofils gegenüber dem Ausgangswert
Zeitfenster: 48 Wochen
48 Wochen
Veränderung der Nierenfunktion und des Elektrolythaushalts gegenüber dem Ausgangswert
Zeitfenster: 48 Wochen
48 Wochen
Veränderung gegenüber dem Ausgangswert bei oxidativem Stress
Zeitfenster: 48 Wochen
48 Wochen
Veränderung der Zytokinspiegel (TNF-alpha, Leptin, Adiponektin) gegenüber dem Ausgangswert
Zeitfenster: 48 Wochen
48 Wochen
Veränderung der Hepatokinspiegel (Selenoprotein P, LECT2) gegenüber dem Ausgangswert
Zeitfenster: 48 Wochen
48 Wochen
Veränderung der organspezifischen Fettansammlung gegenüber dem Ausgangswert
Zeitfenster: 48 Wochen
48 Wochen
Änderung der oxidativen und nicht-oxidativen Glukoseverwertung gegenüber dem Ausgangswert
Zeitfenster: 48 Wochen
48 Wochen
Änderung des respiratorischen Quotienten gegenüber dem Ausgangswert
Zeitfenster: 48 Wochen
48 Wochen
Änderung des Energieverbrauchs gegenüber dem Ausgangswert
Zeitfenster: 48 Wochen
48 Wochen
Veränderung der autonomen Nervenfunktion gegenüber dem Ausgangswert.
Zeitfenster: 48 Wochen
48 Wochen
Veränderungen des Mineralstoff- und Knochenstoffwechsels gegenüber dem Ausgangswert
Zeitfenster: 48 Wochen
48 Wochen
Veränderungen der Endothelfunktionen gegenüber dem Ausgangswert
Zeitfenster: 48 Wochen
48 Wochen
Änderungen der Fettsäureprofile gegenüber dem Ausgangswert
Zeitfenster: 48 Wochen
48 Wochen
Faktoren, die mit den Veränderungen der autonomen Nervenfunktion, der organspezifischen Fettansammlung und der Glukagonreaktion in Verbindung stehen.
Zeitfenster: 48 Wochen
48 Wochen
Veränderungen der Genexpressionsprofile in der Leber und den Blutzellen gegenüber dem Ausgangswert
Zeitfenster: 48 Wochen
48 Wochen
Änderungen gegenüber dem Ausgangswert in microRNAs und Exosomeninhalten
Zeitfenster: 48 Wochen
48 Wochen
Epigenomische Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert in Genen der Leber und Blutzellen
Zeitfenster: 48 Wochen
48 Wochen

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Kanazawa University

Mitarbeiter

Kowa Company, Ltd.

Ermittler

  • Studienstuhl: Toshinari Takamura, MD,PhD, Department of Endocrinology and Metabolism, Kanazawa University Graduate School of Medical Sciences,

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

11. November 2015

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

28. Dezember 2020

Studienabschluss (Tatsächlich)

30. Juni 2021

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

5. Januar 2016

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

5. Januar 2016

Zuerst gepostet (Schätzen)

7. Januar 2016

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

2. Juli 2021

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

30. Juni 2021

Zuletzt verifiziert

1. Juni 2021

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • CRB4180005

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

Nein

Beschreibung des IPD-Plans

Die Datensätze sind nicht ohne weiteres verfügbar, da mehrere Studien mit den Datensätzen in der vorliegenden Studie laufen. Anträge auf Zugang zu den Datensätzen sind an den Verfasser der Korrespondenz zu richten. Wir werden Rohdaten mit vorheriger Zustimmung der zuständigen institutionellen Ethikkommission öffnen.

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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