Inibitore SGLT2 contro sulfonilurea sul diabete di tipo 2 con NAFLD

La steatosi epatica non alcolica (NAFLD), che va dal semplice fegato grasso alla steatoepatite non alcolica (NASH), è un fenotipo epatico di disturbi metabolici, come diabete, obesità e sindrome metabolica. NAFLD e diabete di tipo 2 condividono caratteristiche epidemiologiche e fisiopatologiche. In particolare, l'iperglicemia è strettamente associata alla fibrosi epatica, che è associata a cirrosi epatica, carcinoma epatocellulare e prognosi nei pazienti con NASH.

Ad oggi, alcuni agenti antidiabetici sono stati testati in pazienti con NAFLD. Le linee guida dell'associazione asiatica del Pacifico, europea e americana raccomandavano la somministrazione di agonisti PPAR gamma (pioglitazone) e agonisti del recettore del peptide simile al glucagone (GLP1RA) per il trattamento del diabete con NAFLD/NASH. Tuttavia, ci sono preoccupazioni per gli effetti avversi come aumento di peso, edema, fratture e carcinogenesi nel pioglitazone o effetti avversi gastrointestinali e carico di farmaci come iniezione nel GLP1 RA. Inoltre, poiché tutti questi agenti antidiabetici hanno ridotto significativamente i livelli glicemici rispetto al placebo, il miglioramento istologico del fegato può essere teoricamente attribuibile alla stessa riduzione del glucosio.

Sia gli inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio 2 (SGLT2) che le sulfaniluree vengono scelti come terapia di seconda linea quando non è possibile ottenere il controllo glicemico con metformina o come terapia di prima linea quando la metformina è controindicata o non tollerata. Nei modelli animali di NAFLD/NASH, gli inibitori SGLT2 proteggono da steatosi, infiammazione e fibrosi. Precedenti studi clinici hanno dimostrato che gli inibitori SGLT2 esercitano effetti protettivi sugli enzimi epatici e sulla steatosi epatica nei pazienti con NAFLD/NASH. Tuttavia, questi studi mancano di un gruppo di controllo o di un esame istologico, il che preclude conclusioni significative poiché il decorso naturale della malattia o uno stretto controllo glicemico possono migliorare l'istologia epatica in alcuni pazienti con NAFLD. Le sulfoniluree sono ancora agenti antidiabetici affidabili e potenti nei pazienti insulinopenici con diabete di tipo 2 e pertanto vengono utilizzate come terapia di seconda linea, soprattutto quando il costo è un problema significativo. Inoltre, le sulfoniluree riducono il glucosio ed elevano il peso, il che può produrre effetti rispettivamente positivi e negativi sulla patologia epatica nella NAFLD/NASH. Nello studio di fase 3, canagliflozin è risultato non inferiore a glimepiride per la riduzione di HbA1c a 52 settimane. Tuttavia, le differenze tra gli inibitori SGLT2 e le sulfoniluree nei pazienti con NAFLD con diabete di tipo 2 sottoposti a una simile riduzione del glucosio rimangono incerte.