SGI-110 ja luovuttajalymfosyytti-infuusiot (DLI) allogeenisen kantasolusiirron jälkeen

Allogeeninen kantasolusiirto (HSCT) on ainoa parantava hoitomuoto potilailla, joilla on keskitason 2 ja korkean riskin potilaita (klassisen IPSS:n mukaan), mutta noin 30 % potilaista uusiutuu ja 30 % potilaista kuolee HSCT:n jälkeen ei-relapsoituneisiin komplikaatioihin. Transplantation jälkeisen lopputuloksen riskitekijät liittyvät potilaaseen itseensä (ikä, komorbiditeetti), sairauden riskiin ja elinsiirron ominaisuuksiin (korkeampi relapsi potilailla, jotka saavat alennetun intensiteetin hoito-ohjelmaa, ja niillä, jotka saavat T-soluista tyhjennettyä siirrettä).

Siirron jälkeisen uusiutumisen riski on kuitenkin erityisen korkea (> 60-70 %) potilailla, joiden sytogenetiikka on tarkistetun IPSS:n mukaan erittäin huono, potilailla, joilla on monosomaalinen karyotyyppi, ja potilailla, joilla on TP53-mutaatio. Ottaen huomioon, että näillä potilailla on myös ei-relapse-kuolleisuus, odotettu eloonjääminen eloonsiirron jälkeen on erittäin huono, alle 15 % ja useammin 10 %. On raportoitu, että 30–35 % näistä suuren riskin potilaista reagoi hypometyloiviin aineisiin (HMA), mutta heillä on hyvin lyhyt remissioaika, alle 5 kuukautta mediaaniin. Äskettäisessä tutkimuksessa kerrottiin tulevasta, kontrolloimattomasta tutkimuksesta, johon osallistui 84 ​​potilasta, joilla oli MDS, AML-potilaita, jotka saivat desitabiinia (DAC). Kirjoittajat korostavat, että vaste oli parempi potilailla, joiden sytogenetiikka oli epäsuotuisa, ja että TP53-kloonit poistuivat hoidon jälkeen. Sytogenetiikka ei ollut enää prognostinen tekijä, joka viittaa siihen, että DAC on parantanut eloonjäämistä erityisesti korkean riskin potilailla, joiden keskimääräinen eloonjääminen oli 11,6 kuukautta. Tämä tutkimus viittaa siihen, että DAC on erityisen rohkaiseva korkean riskin potilailla. Guadesitabiini (SGI-110) on uusi hypometyloiva desitabiinin ja deoksiguanosiinin dinukleotidi, joka kestää sytidiinideaminaasin aiheuttamaa hajoamista. SGI-110:n turvallisuutta ja sietokykyä MDS-potilailla on raportoitu, ja tätä lääkettä pidetään nyt mahdollisena hoitona AML- tai MDS-potilailla. Elinsiirron jälkeistä ylläpitohoitoa yhdellä HMA:lla AML:ssä ja MDS:ssä on tutkittu useissa ryhmissä, ja on olemassa kaksi tulevaa tutkimusta, joissa tutkitaan 5-atsasytidiinin (AZA) ja DAC:n annoksen nostamista. ryhmä on raportoinut, että DAC:n ylläpito oli turvallista ja ettei annosta rajoittavaa toksisuutta esiintynyt suurimmalla annoksella, joka testattiin annoksella 15 mg/m2/vrk 5 päivää 6 viikon välein päivästä 50 siirron jälkeen. Vaiheen II tutkimuksessa, RICAZA-tutkimuksessa, on testattu ylläpito-HMA:ta aikaisin siirron jälkeen päivästä 40 alkaen. 37/51 esiseulottua potilasta sai AZA:n ja vain 10 %:lla oli komplikaatioita. Kahden vuoden käyttöjärjestelmä oli 50 %. HMA indusoi epigeneettisesti hiljennettyjen kasvaimiin tai virukseen liittyvien geenien leukeemista erilaistumista ja uudelleenilmentymistä. Suurilla annoksilla solut kuolevat DNA-synteesin pysäyttämisen laukaisemaan apoptoosiin, ja pienillä annoksilla solut säilyvät hengissä, mutta muuttavat geeniekspressiota suosimaan erilaistumista. Useat ryhmät ovat osoittaneet HMA:n vaikutuksia T-soluvälitteiseen kasvainten vastaiseen aktiivisuuteen, mikä saattaa edistää graft-versus-leukemia- tai MDS-vaikutusta. Toisaalta HMA:n on raportoitu lisäävän Tregien esiintymistiheyttä HSCT:n jälkeen ja alentavan akuuttia GVHD:tä, mikä saattaa alentaa ei-relapse-kuolleisuutta. Mitä tulee GVHD:hen, akuutti GVHD tulisi estää, koska akuuttiin GVHD:hen liittyy korkeampi ei-relapsikuolleisuus. Sitä vastoin useat tutkimukset ovat korostaneet kroonisen GVHD:n etua uusiutumisriskissä, mikä oikeuttaa immunoterapian, luovuttajan lymfosyyttiinfuusion (DLI) myöhemmin HSCT:n jälkeen uusiutumisen estämiseksi. Hoitostrategiaa, jossa ennaltaehkäisevä HMA yhdistetään DLI:n kanssa, on testattu tulevassa tutkimuksessa, RELAZA-tutkimuksessa, joka perustuu CD34-kimerismiin.

Yhdessä nämä tutkimukset tarjoavat perusteen DMA:n varhaiselle antamiselle, eli: SGI 110, joka liittyy myöhäiseen DLI:hen HSCT:n jälkeen AML:n ja MDS:n osalta. Hypoteesi on, että varhain HSCT:n jälkeen annettu SGI 110 -ylläpito voi estää uusiutumisen lisäämättä ei-relapse-kuolleisuutta, mikä parantaa sairaudesta vapaata eloonjäämistä. Tämä hypoteesi testataan suuremman riskin potilailla, erityisesti niillä, joilla on TP53 ja joiden uusiutumisriski on yli 50 %.