SGI-110 en donorlymfocytinfusies (DLI) na allogene stamceltransplantatie

Allogene stamceltransplantatie (HSCT) is de enige curatieve behandeling bij patiënten met midden-2- en hoogrisicopatiënten (volgens klassieke IPSS), maar ongeveer 30% van de patiënten hervalt en 30% van de patiënten sterft aan niet-terugvalcomplicaties na HSCT. Risicofactoren voor het resultaat na transplantatie houden verband met de patiënt zelf (leeftijd, comorbiditeit), het ziekterisico en kenmerken van de transplantatie (hogere terugval bij patiënten die een conditioneringsregime met verminderde intensiteit krijgen en bij patiënten die een transplantaat met T-celdepletie krijgen).

Het risico op terugval na transplantatie is echter bijzonder hoog (> 60-70%) bij patiënten met zeer slechte cytogenetica volgens de herziene IPSS, patiënten met monosomaal karyotype en patiënten met TP53-mutatie. Rekening houdend met het feit dat deze patiënten ook een non-recidive mortaliteit hebben, is de verwachte overleving na transplantatie zeer slecht, minder dan 15% en vaker 10%. Er is gemeld dat 30 tot 35% van die hoogrisicopatiënten reageert op hypomethyleringsmiddelen (HMA), maar dat ze een zeer korte remissieduur hebben, gemiddeld minder dan 5 maanden. Een recente studie meldde een prospectieve, ongecontroleerde studie met 84 patiënten met MDS, AML-patiënten die Decitabine (DAC) kregen. De auteurs benadrukken dat de respons beter was bij patiënten met ongunstige cytogenetica en dat TP53-klonen na behandeling verdwenen. De cytogenetica was niet langer een prognostische factor die suggereert dat DAC de overleving heeft verbeterd, vooral bij hoogrisicopatiënten met een mediane overleving van 11,6 maanden. Deze studie suggereert dat DAC vooral bemoedigend is bij patiënten met een hoog risico. Guadecitabine (SGI-110) is een nieuw hypomethylerend dinucleotide van decitabine en deoxyguanosine dat resistent is tegen afbraak door cytidinedeaminase. Veiligheid en tolerantie van SGI-110 bij patiënten met MDS is gemeld en dit medicijn wordt nu beschouwd als een mogelijke behandeling bij patiënten met AML of MDS. Het concept van onderhoudstherapie na transplantatie met één HMA bij AML en MDS is door verschillende teams onderzocht en er zijn 2 prospectieve onderzoeken naar toenemende dosis in 5-azacytidine (AZA) en DAC. een groep heeft gemeld dat DAC-onderhoud veilig was en dat er geen dosisbeperkende toxiciteit was met de hoogste geteste dosis van 15 mg/m2/dag 5 dagen elke 6 weken vanaf dag 50 na transplantatie. Een fase II-studie, de RICAZA-studie, heeft een onderhouds-HMA getest vroeg na transplantatie vanaf dag 40. 37/51 vooraf gescreende patiënten konden AZA krijgen en slechts 10% ondervond complicaties. Twee jaar OS was 50%. HMA induceert leukemische differentiatie en herexpressie van tumor- of viraal-geassocieerde genen die epigenetisch tot zwijgen waren gebracht. Bij hoge doses sterven cellen door apoptose die wordt veroorzaakt door het stoppen van de DNA-synthese en bij lage doses overleven cellen, maar veranderen ze hun genexpressie om differentiatie te bevorderen. Verschillende groepen hebben effecten van HMA op T-cel-gemedieerde antitumoractiviteit aangetoond die het graft-versus-leukemie- of MDS-effect zouden kunnen bevorderen. Aan de andere kant is gemeld dat HMA de frequentie van Tregs na HSCT verhoogt en acute GVHD verlaagt, wat de niet-terugvalmortaliteit zou kunnen verlagen. Met betrekking tot GVHD moet acute GVHD worden voorkomen vanwege de hogere niet-terugvalmortaliteit geassocieerd met acute GVHD. Daarentegen hebben verschillende onderzoeken het voordeel van chronische GVHD op het risico van terugval benadrukt, wat immunotherapie, donorlymfocyteninfusie (DLI) later na HSCT rechtvaardigt om terugval te voorkomen. De therapeutische strategie die preventieve HMA combineert met DLI is getest in een prospectieve studie, de RELAZA-studie, gebaseerd op CD34-chimerisme.

Alles bij elkaar genomen bieden deze onderzoeken een grondgedachte voor de vroege toediening van DMA, dwz: SGI 110, geassocieerd met late DLI na HSCT voor AML en MDS. De hypothese is dat SGI 110-onderhoud vroeg na HSCT terugval kan voorkomen zonder de niet-terugvalmortaliteit te verhogen, wat zich vertaalt in een verbeterde ziektevrije overleving. Deze hypothese zal worden getest bij patiënten met een hoger risico, vooral degenen met TP53 voor wie het terugvalrisico hoger is dan 50%.