SGI-110 et perfusions de lymphocytes de donneur (DLI) après une greffe de cellules souches allogéniques

La greffe allogénique de cellules souches (GCSH) est le seul traitement curatif chez les patients à risque intermédiaire-2 et élevé (selon l'IPSS classique), mais environ 30 % des patients rechutent et 30 % des patients meurent de complications sans rechute après la GCSH. Les facteurs de risque pour les résultats post-greffe sont liés au patient lui-même (âge, comorbidité), au risque de maladie et aux caractéristiques de la greffe (rechute plus élevée chez les patients recevant un régime de conditionnement d'intensité réduite et chez ceux recevant une greffe appauvrie en lymphocytes T).

Le risque de rechute post-transplantation est cependant particulièrement élevé (> 60-70%) chez les patients avec une cytogénétique très mauvaise selon l'IPSS révisé, les patients avec un caryotype monosomique et les patients avec une mutation TP53. En tenant compte du fait que ces patients ont également une mortalité sans rechute, la survie post-transplantation attendue est très faible, inférieure à 15% et plus souvent 10%. Il a été rapporté que 30 à 35% de ces patients à haut risque répondent aux agents hypométhylants (HMA) mais ils ont une durée de rémission très courte, moins de 5 mois en médiane. Une étude récente a rapporté un essai prospectif non contrôlé incluant 84 patients atteints de SMD, des patients atteints de LAM recevant de la décitabine (DAC). Les auteurs soulignent que la réponse était meilleure chez les patients ayant une cytogénétique défavorable et que les clones TP53 ont été éliminés après traitement. La cytogénétique n'était plus un facteur pronostique suggérant que le DAC a amélioré la survie en particulier chez les patients à haut risque qui avaient une survie médiane de 11,6 mois. Cette étude suggère que le DAC est particulièrement encourageant chez les patients à haut risque. La guadécitabine (SGI-110) est un nouveau dinucléotide hypométhylant de la décitabine et de la désoxyguanosine résistant à la dégradation par la cytidine désaminase. L'innocuité et la tolérance du SGI-110 chez les patients atteints de SMD ont été signalées et ce médicament est maintenant considéré comme un traitement potentiel chez les patients atteints de LAM ou de SMD. Le concept de traitement d'entretien post-transplantation avec un HMA dans la LAM et le SMD a été étudié par plusieurs équipes et il existe 2 essais prospectifs explorant la dose croissante de 5-azacytidine (AZA) et de DAC. un groupe a rapporté que la maintenance du DAC était sûre et qu'il n'y avait pas de toxicité limitant la dose avec la dose la plus élevée testée à 15 mg/m2/jour 5 jours toutes les 6 semaines à partir du jour 50 post-transplantation. Un essai de phase II, l'étude RICAZA, a testé un HMA d'entretien tôt après la greffe à partir du jour 40. 37/51 patients présélectionnés ont pu recevoir de l'AZA et seulement 10 % ont connu des complications. La SG à deux ans était de 50 %. L'HMA induit la différenciation leucémique et la réexpression de gènes tumoraux ou viraux associés qui avaient été réduits au silence épigénétiquement. À forte dose, les cellules meurent d'apoptose déclenchée par l'arrêt de la synthèse d'ADN et à faibles doses, les cellules survivent mais modifient leur expression génique pour favoriser la différenciation. Plusieurs groupes ont démontré les effets du HMA sur l'activité anti-tumorale médiée par les lymphocytes T, ce qui pourrait favoriser l'effet du greffon contre la leucémie ou le SMD. D'autre part, il a été rapporté que les HMA augmentaient la fréquence des Tregs après GCSH et réduisaient la GVHD aiguë, ce qui pourrait réduire la mortalité sans rechute. En ce qui concerne la GVHD, la GVHD aiguë doit être prévenue en raison de la mortalité sans rechute plus élevée associée à la GVHD aiguë. En revanche, plusieurs études ont mis en évidence le bénéfice de la GVHD chronique sur le risque de rechute justifiant l'immunothérapie, la perfusion de lymphocytes du donneur (DLI) plus tard après la GCSH pour prévenir les rechutes. La stratégie thérapeutique associant HMA préemptif en association avec DLI a été testée dans une étude prospective, l'essai RELAZA, basée sur le chimérisme CD34.

Prises ensemble, ces études fournissent une justification pour l'administration précoce de DMA, c'est-à-dire : SGI 110, associé à un DLI tardif après HSCT pour AML et MDS. L'hypothèse est que l'entretien du SGI 110 administré tôt après la GCSH peut prévenir les rechutes sans augmenter la mortalité sans rechute, ce qui se traduit par une amélioration de la survie sans maladie. Cette hypothèse sera testée chez les patients à haut risque, en particulier ceux atteints de TP53 pour lesquels le risque de rechute est supérieur à 50 %.