SGI-110 e infusões de linfócitos de doadores (DLI) após transplante alogênico de células-tronco

O transplante alogênico de células-tronco (HSCT) é o único tratamento curativo em pacientes com risco intermediário-2 e alto (de acordo com o IPSS clássico), mas aproximadamente 30% dos pacientes recaem e 30% dos pacientes morrem de complicações não recidivantes após o HSCT. Os fatores de risco para o desfecho pós-transplante estão relacionados ao próprio paciente (idade, comorbidade), ao risco da doença e às características do transplante (maior recidiva em pacientes que receberam regime de condicionamento de intensidade reduzida e naqueles que receberam enxerto depletado de células T).

No entanto, o risco de recidiva pós-transplante é particularmente alto (> 60-70%) em pacientes com citogenética muito ruim de acordo com o IPSS revisado, pacientes com cariótipo monossomal e pacientes com mutação TP53. Levando em consideração que esses pacientes também apresentam mortalidade sem recidiva, a expectativa de sobrevida pós-transplante é muito baixa, inferior a 15% e mais frequentemente de 10%. Foi relatado que 30 a 35% desses pacientes de alto risco respondem a agentes hipometilantes (HMA), mas eles têm uma duração de remissão muito curta, menos de 5 meses em média. Um estudo recente relatou um estudo prospectivo, não controlado, incluindo 84 pacientes com SMD, pacientes com LMA recebendo Decitabina (DAC). Os autores destacam que a resposta foi melhor em pacientes com citogenética desfavorável e que os clones TP53 foram eliminados após o tratamento. A citogenética não foi mais um fator prognóstico sugerindo que DAC melhorou a sobrevida, especialmente em pacientes de alto risco que tiveram uma sobrevida média de 11,6 meses. Este estudo sugere que DAC é particularmente encorajador em pacientes de alto risco. Guadecitabina (SGI-110) é um novo dinucleotídeo hipometilante de Decitabina e desoxiguanosina resistente à degradação pela citidina desaminase. A segurança e a tolerância do SGI-110 em pacientes com SMD foram relatadas e esse medicamento agora é considerado um tratamento potencial em pacientes com LMA ou SMD. O conceito de terapia de manutenção pós-transplante com um HMA em AML e MDS tem sido estudado por várias equipes e há 2 estudos prospectivos explorando dose escalonada em 5-azacitidina (AZA) e DAC. um grupo relatou que a manutenção do DAC era segura e que não havia toxicidades limitantes da dose com a dose mais alta testada em 15 mg/m2/dia 5 dias a cada 6 semanas a partir do dia 50 após o transplante. Um estudo de fase II, o estudo RICAZA, testou um HMA de manutenção logo após o transplante a partir do dia 40. 37/51 pacientes pré-triados puderam receber AZA e apenas 10% apresentaram complicações. OS de dois anos foi de 50%. O HMA induz diferenciação leucêmica e reexpressão de tumores ou genes associados a vírus que foram epigeneticamente silenciados. Em altas doses, as células morrem por apoptose desencadeada pela interrupção da síntese de DNA e em baixas doses, as células sobrevivem, mas mudam sua expressão gênica para favorecer a diferenciação. Vários grupos demonstraram efeitos de HMA na atividade antitumoral mediada por células T que pode promover o efeito enxerto versus leucemia ou MDS. Por outro lado, foi relatado que o HMA aumenta a frequência de Tregs após o TCTH e diminui a DECH aguda, o que pode diminuir a mortalidade sem recaída. Em relação à GVHD, a GVHD aguda deve ser evitada devido à maior mortalidade sem recaída associada à GVHD aguda. Em contraste, vários estudos destacaram o benefício da GVHD crônica no risco de recaída, justificando a imunoterapia, infusão de linfócitos do doador (DLI) posteriormente após o TCTH para prevenir a recaída. A estratégia terapêutica combinando HMA preemptiva em combinação com DLI foi testada em um estudo prospectivo, o ensaio RELAZA, baseado no quimerismo de CD34.

Juntos, esses estudos fornecem uma justificativa para a administração precoce de DMA, ou seja: SGI 110, associado a DLI tardia após TCTH para AML e MDS. A hipótese é que a manutenção do SGI 110 dada logo após o TCTH pode prevenir a recidiva sem aumentar a mortalidade sem recaída, traduzindo-se em uma melhor sobrevida livre de doença. Essa hipótese será testada nos pacientes de maior risco, principalmente naqueles com TP53 para os quais o risco de recaída é superior a 50%.