SGI-110 a infuze dárcovských lymfocytů (DLI) po alogenní transplantaci kmenových buněk

Alogenní transplantace kmenových buněk (HSCT) je jedinou kurativní léčbou u pacientů se středním-2 a vysokým rizikem (podle klasického IPSS), ale přibližně 30 % pacientů po HSCT recidivuje a 30 % pacientů umírá na nerelapsové komplikace. Rizikové faktory pro výsledek po transplantaci souvisejí se samotným pacientem (věk, komorbidita), rizikem onemocnění a charakteristikami transplantace (vyšší relaps u pacientů, kteří dostávají kondicionační režim se sníženou intenzitou au těch, kteří dostávají štěp s deplecí T-buněk).

Riziko potransplantačního relapsu je však zvláště vysoké (> 60–70 %) u pacientů s velmi špatnou cytogenetikou podle revidovaného IPSS, pacientů s monosomálním karyotypem a pacientů s mutací TP53. Vezmeme-li v úvahu, že tito pacienti mají také mortalitu bez relapsu, očekávané potransplantační přežití je velmi nízké, méně než 15 % a častěji 10 %. Bylo hlášeno, že 30 až 35 % těchto vysoce rizikových pacientů reaguje na hypometylační činidla (HMA), ale mají velmi krátké trvání remise, v průměru méně než 5 měsíců. Nedávná studie ohlásila prospektivní, nekontrolovanou studii zahrnující 84 pacientů s MDS a AML pacientů užívajících decitabin (DAC). Autoři zdůrazňují, že odpověď byla lepší u pacientů s nepříznivou cytogenetikou a že klony TP53 byly po léčbě odstraněny. Cytogenetika již nebyla prognostickým faktorem, což naznačuje, že DAC zlepšil přežití zejména u vysoce rizikových pacientů, kteří měli medián přežití 11,6 měsíce. Tato studie naznačuje, že DAC je zvláště povzbuzující u vysoce rizikových pacientů. Guadecitabin (SGI-110) je nový hypomethylační dinukleotid decitabinu a deoxyguanosinu odolný vůči degradaci cytidindeaminázou. Bezpečnost a tolerance SGI-110 u pacientů s MDS byla hlášena a tento lék je nyní považován za potenciální léčbu u pacientů s AML nebo MDS. Koncept potransplantační udržovací terapie s jedním HMA u AML a MDS byl studován několika týmy a existují 2 prospektivní studie zkoumající eskalující dávku 5-azacytidinu (AZA) a DAC. skupina uvedla, že udržování DAC bylo bezpečné a že neexistovala žádná toxicita omezující dávku s nejvyšší testovanou dávkou 15 mg/m2/den 5 dní každých 6 týdnů od 50. dne po transplantaci. Studie fáze II, studie RICAZA, testovala udržovací HMA brzy po transplantaci od 40. dne. 37/51 předem vyšetřených pacientů mohlo dostat AZA a pouze 10 % mělo komplikace. Dvouletý OS byl 50 %. HMA indukuje leukemickou diferenciaci a reexpresi nádorových nebo virově asociovaných genů, které byly epigeneticky umlčeny. Při vysokých dávkách buňky umírají na apoptózu spuštěnou zastavením syntézy DNA a při nízkých dávkách buňky přežívají, ale mění svou genovou expresi, aby podpořily diferenciaci. Několik skupin prokázalo účinky HMA na protinádorovou aktivitu zprostředkovanou T buňkami, která by mohla podporovat účinek štěpu proti leukémii nebo MDS. Na druhé straně bylo hlášeno, že HMA zvyšuje frekvenci Tregs po HSCT a snižuje akutní GVHD, což může snížit mortalitu bez relapsu. Pokud jde o GVHD, akutní GVHD by mělo být zabráněno kvůli vyšší mortalitě bez relapsu spojené s akutní GVHD. Naproti tomu několik studií zdůraznilo přínos chronické GVHD na riziko relapsu odůvodňující imunoterapii, infuzi dárcovských lymfocytů (DLI) později po HSCT k prevenci relapsu. Terapeutická strategie kombinující preemptivní HMA v kombinaci s DLI byla testována v prospektivní studii RELAZA založené na chimérismu CD34.

Celkově vzato tyto studie poskytují zdůvodnění pro časné podávání DMA, tj.: SGI 110, spojený s pozdní DLI po HSCT pro AML a MDS. Hypotézou je, že udržovací léčba SGI 110 podaná časně po HSCT může zabránit relapsu, aniž by se zvýšila mortalita bez relapsu, což se promítá do lepšího přežití bez onemocnění. Tato hypotéza bude testována u pacientů s vyšším rizikem, zejména u pacientů s TP53, u kterých je riziko relapsu vyšší než 50 %.