SGI-110 i infuzje limfocytów dawcy (DLI) po allogenicznym przeszczepieniu komórek macierzystych

Allogeniczny przeszczep komórek macierzystych (HSCT) jest jedynym sposobem leczenia pacjentów z grupy pośredniego i wysokiego ryzyka (według klasycznego IPSS), ale około 30% pacjentów ma nawrót choroby, a 30% pacjentów umiera z powodu nienawrotowych powikłań po HSCT. Czynniki ryzyka dla wyniku po przeszczepie są związane z samym pacjentem (wiek, choroby współistniejące), ryzykiem choroby i charakterystyką przeszczepu (większy nawrót u pacjentów otrzymujących schemat kondycjonowania o zmniejszonej intensywności oraz u pacjentów otrzymujących przeszczep zubożony w limfocyty T).

Ryzyko nawrotu po przeszczepie jest jednak szczególnie wysokie (> 60-70%) u pacjentów z bardzo słabą cytogenetyką według poprawionego IPSS, pacjentów z kariotypem monosomalnym i pacjentów z mutacją TP53. Biorąc pod uwagę, że ci pacjenci również mają śmiertelność bez nawrotu, oczekiwane przeżycie po przeszczepie jest bardzo niskie, mniej niż 15%, a częściej 10%. Donoszono, że 30 do 35% pacjentów wysokiego ryzyka reaguje na środki hipometylujące (HMA), ale mają bardzo krótki czas trwania remisji, mniej niż 5 miesięcy średnio. W niedawnym badaniu opisano prospektywne, niekontrolowane badanie obejmujące 84 pacjentów z MDS, pacjentów z AML otrzymujących decytabinę (DAC). Autorzy podkreślają, że odpowiedź była lepsza u pacjentów z niekorzystną cytogenetyką i że klony TP53 zostały usunięte po leczeniu. Cytogenetyka nie była już czynnikiem prognostycznym sugerującym, że DAC poprawił przeżycie, zwłaszcza u pacjentów wysokiego ryzyka, u których mediana przeżycia wynosiła 11,6 miesiąca. Badanie to sugeruje, że DAC jest szczególnie zachęcający u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka. Guadecytabina (SGI-110) to nowy hipometylujący dinukleotyd decytabiny i deoksyguanozyny odporny na degradację przez deaminazę cytydyny. Zgłoszono bezpieczeństwo i tolerancję SGI-110 u pacjentów z MDS, a lek ten jest obecnie rozważany jako potencjalny lek u pacjentów z AML lub MDS. Koncepcja terapii podtrzymującej po przeszczepie za pomocą jednego HMA w AML i MDS była badana przez kilka zespołów i istnieją 2 badania prospektywne badające zwiększanie dawki 5-azacytydyny (AZA) i DAC. grupa zgłosiła, że ​​utrzymanie DAC było bezpieczne i że nie wystąpiła toksyczność ograniczająca dawkę przy najwyższej badanej dawce wynoszącej 15 mg/m2/dzień przez 5 dni co 6 tygodni od 50 dnia po przeszczepie. Badanie fazy II, badanie RICAZA, przetestowało podtrzymującą HMA wcześnie po przeszczepie od 40. dnia. 37 z 51 wstępnie przebadanych pacjentów mogło otrzymać AZA, a tylko u 10% wystąpiły powikłania. Dwuletnie OS wynosiło 50%. HMA indukuje różnicowanie białaczkowe i ponowną ekspresję genów związanych z nowotworem lub wirusem, które zostały wyciszone epigenetycznie. Przy wysokich dawkach komórki umierają w wyniku apoptozy wywołanej zatrzymaniem syntezy DNA, a przy niskich dawkach komórki przeżywają, ale zmieniają ekspresję genów, aby sprzyjać różnicowaniu. Kilka grup wykazało wpływ HMA na aktywność przeciwnowotworową, w której pośredniczą limfocyty T, co może promować efekt przeszczep przeciwko białaczce lub efekt MDS. Z drugiej strony doniesiono, że HMA zwiększa częstotliwość Treg po HSCT i obniża ostrą GVHD, co może obniżać śmiertelność bez nawrotów. Jeśli chodzi o GVHD, należy zapobiegać ostrej GVHD ze względu na wyższą śmiertelność bez nawrotów związaną z ostrą GVHD. W przeciwieństwie do tego, kilka badań podkreśliło korzyści przewlekłej GVHD w immunoterapii uzasadniającej ryzyko nawrotu, infuzji limfocytów dawcy (DLI) później po HSCT, aby zapobiec nawrotom. Strategia terapeutyczna łącząca wyprzedzającą HMA w połączeniu z DLI została przetestowana w prospektywnym badaniu RELAZA, opartym na chimeryzmie CD34.

Podsumowując, badania te dostarczają uzasadnienia dla wczesnego podawania DMA, tj.: SGI 110, związane z późnym DLI po HSCT dla AML i MDS. Hipoteza jest taka, że ​​utrzymanie SGI 110 podane wcześnie po HSCT może zapobiegać nawrotom bez zwiększania śmiertelności niezwiązanej z nawrotami, co przekłada się na poprawę przeżycia wolnego od choroby. Hipoteza ta zostanie przetestowana u pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka, zwłaszcza tych z TP53, u których ryzyko nawrotu jest większe niż 50%.