SGI-110 e infusiones de linfocitos de donantes (DLI) después del trasplante alogénico de células madre

El trasplante alogénico de células madre (TCMH) es el único tratamiento curativo en pacientes con riesgo intermedio-2 y alto (según el IPSS clásico), pero aproximadamente el 30 % de los pacientes recaen y el 30 % de los pacientes mueren por complicaciones no recidivantes después del TCMH. Los factores de riesgo para el resultado postrasplante están relacionados con el propio paciente (edad, comorbilidad), el riesgo de la enfermedad y las características del trasplante (mayor recaída en pacientes que reciben un régimen de acondicionamiento de intensidad reducida y en aquellos que reciben un injerto de células T deplecionado).

Sin embargo, el riesgo de recaída posterior al trasplante es particularmente alto (> 60-70 %) en pacientes con citogenética muy deficiente según el IPSS revisado, pacientes con cariotipo monosómico y pacientes con mutación TP53. Teniendo en cuenta que estos pacientes también tienen una mortalidad sin recaída, la supervivencia postrasplante esperada es muy pobre, inferior al 15% y más a menudo del 10%. Se ha informado que del 30 al 35% de esos pacientes de alto riesgo responden a los agentes hipometilantes (HMA) pero tienen una duración de remisión muy corta, menos de 5 meses en promedio. Un estudio reciente informó un ensayo prospectivo no controlado que incluyó a 84 pacientes con MDS, pacientes con AML que recibieron Decitabine (DAC). Los autores destacan que la respuesta fue mejor en pacientes con citogenética desfavorable y que los clones TP53 se eliminaron después del tratamiento. La citogenética ya no era un factor pronóstico que sugiriera que DAC ha mejorado la supervivencia, especialmente en pacientes de alto riesgo que tenían una mediana de supervivencia de 11,6 meses. Este estudio sugiere que DAC es particularmente alentador en pacientes de alto riesgo. La guadecitabina (SGI-110) es un nuevo dinucleótido hipometilante de la decitabina y la desoxiguanosina resistente a la degradación por la citidina desaminasa. Se informó la seguridad y tolerancia de SGI-110 en pacientes con MDS y este medicamento ahora se considera como un tratamiento potencial en pacientes con AML o MDS. El concepto de terapia de mantenimiento posterior al trasplante con un HMA en AML y MDS ha sido estudiado por varios equipos y hay 2 ensayos prospectivos que exploran dosis crecientes en 5-azacitidina (AZA) y DAC. un grupo informó que el mantenimiento de DAC fue seguro y que no hubo toxicidades limitantes de la dosis con la dosis más alta probada a 15 mg/m2/día 5 días cada 6 semanas a partir del día 50 después del trasplante. Un ensayo de fase II, el estudio RICAZA, ha probado un HMA de mantenimiento temprano después del trasplante a partir del día 40. 37/51 pacientes preseleccionados pudieron recibir AZA y solo el 10% experimentó complicaciones. La SG a dos años fue del 50 %. HMA induce la diferenciación leucémica y la reexpresión de genes asociados a tumores o virus que habían sido silenciados epigenéticamente. A dosis altas, las células mueren por apoptosis provocada por la detención de la síntesis de ADN y, a dosis bajas, las células sobreviven pero cambian su expresión génica para favorecer la diferenciación. Varios grupos han demostrado efectos de HMA sobre la actividad antitumoral mediada por células T que podría promover el efecto de injerto contra leucemia o MDS. Por otro lado, se ha informado que HMA aumenta la frecuencia de Tregs después del HSCT y reduce la EICH aguda, lo que podría reducir la mortalidad sin recaída. Con respecto a la EICH, se debe prevenir la EICH aguda debido a la mayor mortalidad sin recaída asociada con la EICH aguda. Por el contrario, varios estudios han destacado el beneficio de la EICH crónica sobre el riesgo de recaída, lo que justifica la inmunoterapia, la infusión de linfocitos del donante (DLI) más tarde después del HSCT para prevenir la recaída. La estrategia terapéutica que combina HMA preventivo en combinación con DLI se ha probado en un estudio prospectivo, el ensayo RELAZA, basado en el quimerismo CD34.

En conjunto, estos estudios proporcionan una justificación para la administración temprana de DMA, es decir, SGI 110, asociada con DLI tardía después de HSCT para AML y MDS. La hipótesis es que el mantenimiento con SGI 110 administrado temprano después del TCMH puede prevenir la recaída sin aumentar la mortalidad sin recaída, lo que se traduce en una mejor supervivencia libre de enfermedad. Esta hipótesis se probará en los pacientes de mayor riesgo, especialmente aquellos con TP53 para quienes el riesgo de recaída es superior al 50%.