SGI-110 és donor limfocita infúziók (DLI) allogén őssejt-transzplantáció után

Az allogén őssejt-transzplantáció (HSCT) az egyetlen gyógyító kezelés közepes 2-es és magas kockázatú betegeknél (a klasszikus IPSS szerint), de a betegek körülbelül 30%-a relapszus, és 30%-a hal meg nem relapszusos szövődményekben a HSCT után. A transzplantáció utáni kimenetel kockázati tényezői magával a beteggel (életkor, társbetegség), a betegség kockázatával és a transzplantációs jellemzőkkel kapcsolatosak (magasabb relapszus csökkent intenzitású kondicionáló kezelésben részesülő betegeknél, illetve T-sejt-kiürült graftot kapó betegeknél).

A transzplantáció utáni relapszus kockázata azonban különösen magas (> 60-70%) a felülvizsgált IPSS szerint nagyon rossz citogenetikai tulajdonságokkal rendelkező betegeknél, monoszomális kariotípusú betegeknél és TP53 mutációban szenvedő betegeknél. Figyelembe véve, hogy ezeknél a betegeknél nem relapszusos mortalitás is van, a transzplantáció utáni várható túlélés nagyon rossz, kevesebb, mint 15%, gyakrabban 10%. Beszámoltak arról, hogy a magas kockázatú betegek 30-35%-a reagál a hipometiláló szerekre (HMA), de nagyon rövid a remissziós időtartamuk, átlagosan kevesebb mint 5 hónap. Egy közelmúltban végzett tanulmány egy prospektív, nem kontrollált vizsgálatról számolt be, amelybe 84 MDS-ben és AML-ben szenvedő beteg vett részt, akik decitabint (DAC) kaptak. A szerzők kiemelik, hogy a válasz jobb volt a kedvezőtlen citogenetikával rendelkező betegeknél, és a TP53 klónok a kezelés után tisztultak. A citogenetika már nem volt prognosztikai tényező, amely arra utal, hogy a DAC javította a túlélést, különösen a magas kockázatú betegeknél, akiknek átlagos túlélése 11,6 hónap volt. Ez a tanulmány arra utal, hogy a DAC különösen biztató a magas kockázatú betegeknél. A guadecitabin (SGI-110) a decitabin és a dezoxiguanozin új, hipometilező dinukleotidja, amely rezisztens a citidin-dezamináz általi lebontással szemben. Az SGI-110 biztonságosságáról és toleranciájáról MDS-ben szenvedő betegeknél számoltak be, és ezt a gyógyszert ma már potenciális kezelésnek tekintik az AML-ben vagy MDS-ben szenvedő betegeknél. A transzplantáció utáni fenntartó terápia koncepcióját egy HMA-val AML-ben és MDS-ben több csoport tanulmányozta, és két prospektív vizsgálat is létezik, amelyek az 5-azacitidin (AZA) és a DAC növekvő dózisát vizsgálják. egy csoport arról számolt be, hogy a DAC fenntartása biztonságos volt, és nem volt dóziskorlátozó toxicitás a legmagasabb, 15 mg/m2/nap dózissal, 6 hetente, az átültetést követő 50. naptól kezdve. Egy II. fázisú vizsgálat, a RICAZA vizsgálat, a HMA fenntartó képességét tesztelte korai transzplantáció után, a 40. naptól. 37/51 előzetesen szűrt beteg kapott AZA-t, és csak 10%-uk tapasztalt szövődményeket. A kétéves operációs rendszer 50% volt. A HMA leukémiás differenciálódást és az epigenetikailag elhallgatott tumorral vagy vírussal kapcsolatos gének újrakifejezését idézi elő. Nagy dózisban a sejt elpusztul a DNS-szintézis leállása által kiváltott apoptózisban, alacsony dózisok esetén pedig a sejtek túlélik, de megváltoztatják génexpressziójukat a differenciálódás kedvéért. Számos csoport kimutatta a HMA hatását a T-sejtek által közvetített tumorellenes aktivitásra, amely elősegítheti a graft-versus-leukémia vagy MDS hatást. Másrészt arról számoltak be, hogy a HMA növeli a Treg-ek gyakoriságát a HSCT után, és csökkenti az akut GVHD-t, ami csökkentheti a nem relapszusos mortalitást. Ami a GVHD-t illeti, az akut GVHD-t meg kell előzni az akut GVHD-vel kapcsolatos magasabb, nem relapszus mortalitás miatt. Ezzel szemben számos tanulmány rávilágított a krónikus GVHD előnyeire a relapszus kockázatára, ami indokolja az immunterápiát, a donor limfocita infúziót (DLI) később a HSCT után a visszaesés megelőzésére. A megelőző HMA-t DLI-vel kombináló terápiás stratégiát egy prospektív tanulmányban, a RELAZA-próbában tesztelték, amely a CD34-kimérizmuson alapul.

Összességében ezek a vizsgálatok indoklást adnak a DMA korai beadásához, azaz: SGI 110, amely a HSCT után késői DLI-vel társul AML és MDS esetén. A hipotézis az, hogy a HSCT után korán adott SGI 110 fenntartással megelőzhető a visszaesés anélkül, hogy növelné a nem relapszusos mortalitást, ami javítja a betegségmentes túlélést. Ezt a hipotézist a magasabb kockázatú betegeknél teszteljük, különösen azoknál a TP53-as betegeknél, akiknél a relapszus kockázata meghaladja az 50%-ot.