SGI-110 e infusioni di linfociti donatori (DLI) dopo trapianto di cellule staminali allogeniche

Il trapianto allogenico di cellule staminali (HSCT) è l'unico trattamento curativo nei pazienti con rischio intermedio-2 e ad alto rischio (secondo l'IPSS classica), ma circa il 30% dei pazienti recidiva e il 30% dei pazienti muore per complicanze non recidivanti dopo l'HSCT. I fattori di rischio per l'esito post-trapianto sono correlati al paziente stesso (età, comorbidità), al rischio di malattia e alle caratteristiche del trapianto (maggiore recidiva nei pazienti che ricevono un regime di condizionamento a intensità ridotta e in quelli che ricevono un innesto impoverito di cellule T).

Il rischio di recidiva post-trapianto è tuttavia particolarmente elevato (> 60-70%) nei pazienti con citogenetica molto scarsa secondo l'IPSS rivista, nei pazienti con cariotipo monosomico e nei pazienti con mutazione TP53. Tenendo conto che questi pazienti hanno anche una mortalità non da recidiva, la sopravvivenza post-trapianto attesa è molto scarsa, inferiore al 15% e più spesso del 10%. È stato riportato che dal 30 al 35% di quei pazienti ad alto rischio rispondono agli agenti ipometilanti (HMA) ma hanno una durata di remissione molto breve, inferiore a 5 mesi in media. Uno studio recente ha riportato uno studio prospettico non controllato che includeva 84 pazienti con MDS, pazienti con AML che ricevevano Decitabina (DAC). Gli autori sottolineano che la risposta è stata migliore nei pazienti con citogenetica sfavorevole e che i cloni TP53 sono stati eliminati dopo il trattamento. La citogenetica non era più un fattore prognostico suggerendo che il DAC ha migliorato la sopravvivenza soprattutto nei pazienti ad alto rischio che avevano una sopravvivenza mediana di 11,6 mesi. Questo studio suggerisce che il DAC è particolarmente incoraggiante nei pazienti ad alto rischio. La guadecitabina (SGI-110) è un nuovo dinucleotide ipometilante di decitabina e deossiguanosina resistente alla degradazione da parte della citidina deaminasi. Sono state segnalate la sicurezza e la tolleranza di SGI-110 nei pazienti con MDS e questo farmaco è ora considerato un potenziale trattamento nei pazienti con AML o MDS. Il concetto di terapia di mantenimento post-trapianto con un HMA in AML e MDS è stato studiato da diversi team e ci sono 2 studi prospettici che esplorano la dose crescente di 5-azacitidina (AZA) e DAC. un gruppo ha riferito che il mantenimento del DAC era sicuro e che non vi erano tossicità limitanti la dose con la dose più alta testata a 15 mg/m2/giorno 5 giorni ogni 6 settimane dal giorno 50 post-trapianto. Uno studio di fase II, lo studio RICAZA, ha testato un HMA di mantenimento subito dopo il trapianto dal giorno 40. 37/51 pazienti sottoposti a pre-screening potevano ricevere AZA e solo il 10% ha avuto complicanze. L'OS a due anni era del 50%. L'HMA induce la differenziazione leucemica e la riespressione di geni associati al tumore o virali che erano stati messi a tacere epigeneticamente. Ad alte dosi, le cellule muoiono per apoptosi innescata dall'arresto della sintesi del DNA e a basse dosi, le cellule sopravvivono ma cambiano la loro espressione genica per favorire la differenziazione. Diversi gruppi hanno dimostrato gli effetti dell'HMA sull'attività antitumorale mediata dalle cellule T che potrebbe promuovere l'effetto trapianto contro leucemia o MDS. D'altra parte, è stato riportato che l'HMA aumenta la frequenza di Treg dopo l'HSCT e riduce la GVHD acuta che potrebbe ridurre la mortalità senza recidiva. Per quanto riguarda la GVHD, la GVHD acuta dovrebbe essere prevenuta a causa della maggiore mortalità senza recidiva associata alla GVHD acuta. Al contrario, diversi studi hanno evidenziato il beneficio della GVHD cronica sul rischio di recidiva che giustifica l'immunoterapia, l'infusione di linfociti del donatore (DLI) successivamente dopo l'HSCT per prevenire le ricadute. La strategia terapeutica che combina HMA preventivo in combinazione con DLI è stata testata in uno studio prospettico, lo studio RELAZA, basato sul chimerismo CD34.

Presi insieme, questi studi forniscono una motivazione per la somministrazione precoce di DMA, vale a dire: SGI 110, associato a DLI tardivo dopo HSCT per AML e MDS. L'ipotesi è che il mantenimento di SGI 110 somministrato subito dopo l'HSCT possa prevenire le ricadute senza aumentare la mortalità non da recidiva, traducendosi in una migliore sopravvivenza libera da malattia. Questa ipotesi verrà testata nei pazienti a più alto rischio, in particolare quelli con TP53 per i quali il rischio di recidiva è superiore al 50%.